Cistagon para tratar a lipofuscinose ceróide neuronal infantil
Uma terapia combinada com cistágono e N-acetilcisteína para pacientes com INCL
Este estudo examinará a eficácia de uma droga chamada Cystagon no tratamento da lipofuscinose ceróide neuronal infantil (INCL), uma doença neurológica progressiva que afeta crianças. Por volta dos 11 a 13 meses de idade, os pacientes desenvolvem crescimento lento da cabeça, atrofia cerebral leve (emagrecimento), alterações eletroencefalográficas (EEG) e deterioração da retina, com sintomas piorando com o tempo. A doença resulta de uma deficiência enzimática que faz com que compostos gordurosos chamados ceróides se acumulem nas células. Em experimentos de laboratório, o Cystagon ajudou a remover o ceróide das células de pacientes com INCL.
Crianças com INCL entre 6 meses e 3 anos de idade podem ser elegíveis para este estudo. Os participantes tomam Cystagon diariamente por via oral a cada 6 horas. Eles são admitidos no NIH Clinical Center por um período de 4 a 5 dias a cada 6 meses para os seguintes testes e avaliações:
- Revisão do histórico médico, incluindo registro detalhado de convulsões, exame físico, exames de sangue e fotografias clínicas. Para os estudos iniciais de linha de base, os exames também podem ser agendados com os serviços de neurologia pediátrica, oftalmologia e anestesia.
- Ressonância magnética (MRI) do cérebro A ressonância magnética usa um poderoso ímã, ondas de rádio e computadores para fornecer imagens detalhadas do cérebro sem o uso de raios-X. O paciente se deita em uma mesa que desliza dentro de uma máquina em forma de rosquinha contendo um campo magnético. A criança requer anestesia geral para o procedimento.
- O eletrorretinograma (ERG) mede a função da retina, o tecido sensível à luz na parte posterior do olho. Para registrar o flash ERG, uma lente de contato especial é colocada na superfície do olho e o olho é estimulado com flashes de luz. Bebês e crianças muito pequenas requerem anestesia geral para o procedimento.
- O potencial evocado visual (PEV) mede a função da via visual do olho ao cérebro. Para registrar o PEV, cinco eletrodos são colocados no couro cabeludo e o olho é estimulado com flashes de luz. Bebês e crianças muito pequenas devem ser anestesiados para o procedimento.
- O eletroencefalograma (EEG) mede a atividade elétrica do cérebro, usando eletrodos colocados no couro cabeludo. O teste é útil na definição de convulsões. A criança pode precisar ser sedada para ficar quieta durante o teste.
- Biópsia de pele Um pequeno pedaço de pele é removido (geralmente da parte superior do braço ou ombro) sob anestesia local para cultivar células em laboratório. Este procedimento é feito no início do estudo e é repetido após 1 ano se os resultados da terapia forem promissores.
A condição das crianças pode melhorar, estabilizar ou piorar durante este estudo. A vida pode ser prolongada sem melhora significativa na qualidade. As informações obtidas com o estudo podem ajudar os cientistas a desenvolver medicamentos mais potentes para tratar o INCL.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO:
Apenas pacientes entre 6 meses e 3 anos de idade serão admitidos neste estudo. Os pais ou cuidadores dos pacientes recrutados para o estudo receberão uma cópia do protocolo e o formulário de consentimento para revisão antes de sua chegada ao NIH. Eles serão incentivados a ligar para o Dr. Levin ou para o Dr. Mukherjee para discutir quaisquer dúvidas que possam ter sobre o protocolo antes da inscrição no estudo.
A faixa etária proposta (6 meses a 3 anos) foi escolhida porque se espera que essas crianças tenham uma deficiência neurológica leve a moderada, mas estão bem o suficiente para serem cuidadas em casa pela família. Portanto, esses pacientes não devem necessitar de cuidados médicos ou de enfermagem extensos durante sua permanência no Centro Clínico. Além disso, os pacientes são atendidos localmente por neurologistas e pediatras regularmente, e esses cuidados continuarão quando os pacientes voltarem para casa.
Os critérios rígidos de exclusão de idade serão usados porque a maioria dos pacientes com INCL tem convulsões mais frequentes, cegueira completa da retina e atrofia cerebral significativa além dos 3 anos de idade. O Dr. Santavuori (um de nossos consultores que já faleceu), que tinha a mais extensa experiência com esses pacientes, acreditava que a degeneração neurológica após os 2 anos de idade poderia não ser reversível. Embora a especulação do Dr. Santavuori seja bem aceita, sentimos que até agora não houve nenhum tratamento eficaz para retardar a progressão da morte neuronal em INCL, e uma vez que nossos resultados preliminares mostram que Cystagon retarda a progressão da neurodegeneração, sentimos que uma combinação de Cystagon mais N-Ac com seus efeitos antiapoptóticos e neuroprotetores pode mostrar alguns benefícios adicionais em relação à terapia com Cystagon isoladamente.
Em nosso protocolo inicial, restringimos a admissão de pacientes portadores de duas mutações letais no gene PPT1. O objetivo de incluir apenas os pacientes que carregam mutações específicas de PPT1
(L10X, R151X, R164X, W296X, R122W, c.169insA e E184K) foi estabelecer os efeitos benéficos da terapia de combinação porque um paciente que tinha quaisquer duas dessas mutações manifestava o fenótipo de doença mais grave. Devido à manifestação uniforme da doença, foi mais fácil determinar quaisquer efeitos benéficos da terapia medicamentosa combinada.
Posteriormente, nosso protocolo foi aprovado para o tratamento de pacientes com INCL com quaisquer duas mutações no gene PPT1. Nosso protocolo foi previamente alterado para incluir todos os pacientes INCL, independentemente das mutações PPT1 que carregam.
Pacientes com convulsões intratáveis que não podem ser controladas por dois ou menos medicamentos antiepilépticos não serão aceitos para este estudo. Os pacientes que não podem se alimentar por via oral ou que estão em estado vegetativo não serão incluídos neste estudo, mesmo que o critério de idade de 6 meses a 3 anos seja atendido.
Ambos os pacientes do sexo masculino e feminino são elegíveis para inscrição neste estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Droga: Cistagon e N-acetilcisteína
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nos Depósitos Osmiofílicos Granulares Celulares (GRODs) em Micrografias Eletrônicas de Glóbulos Brancos Periféricos.
Prazo: 10 anos
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Os GRODs em glóbulos brancos periféricos de todos os pacientes antes e durante o tratamento foram analisados por microscopia eletrônica de transmissão (TEM) em 30000x de ampliação. Dois investigadores trabalhando independentemente um do outro identificaram e contaram os GRODs e os resultados foram calculados.
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10 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Anil B Mukherjee, M.D., Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Santavuori P. Neuronal ceroid-lipofuscinoses in childhood. Brain Dev. 1988;10(2):80-3. doi: 10.1016/s0387-7604(88)80075-5.
- Rider JA, Rider DL. Batten disease: past, present, and future. Am J Med Genet Suppl. 1988;5:21-6. doi: 10.1002/ajmg.1320310606.
- Rapola J, Haltia M. Cytoplasmic inclusions in the vermiform appendix and skeletal muscle in two types of so-called neuronal ceroid-lipofuscinosis. Brain. 1973 Dec;96(4):833-40. doi: 10.1093/brain/96.4.833. No abstract available.
- Zhang Z, Butler JD, Levin SW, Wisniewski KE, Brooks SS, Mukherjee AB. Lysosomal ceroid depletion by drugs: therapeutic implications for a hereditary neurodegenerative disease of childhood. Nat Med. 2001 Apr;7(4):478-84. doi: 10.1038/86554.
- Levin SW, Baker EH, Zein WM, Zhang Z, Quezado ZM, Miao N, Gropman A, Griffin KJ, Bianconi S, Chandra G, Khan OI, Caruso RC, Liu A, Mukherjee AB. Oral cysteamine bitartrate and N-acetylcysteine for patients with infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: a pilot study. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):777-87. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70142-5. Epub 2014 Jul 2.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Neurodegenerativas
- Metabolismo, Erros Inatos
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Distúrbios do metabolismo lipídico
- Lipidoses
- Metabolismo Lipídico, Erros Inatos
- Ceróides-Lipofuscinoses Neuronais
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Depletores de Cistina
- Cisteamina
Outros números de identificação do estudo
- 010086
- 01-CH-0086
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