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Cystagon para tratar la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil

21 de septiembre de 2016 actualizado por: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Una terapia combinada con Cystagon y N-acetilcisteína para pacientes con INCL

Este estudio examinará la eficacia de un fármaco llamado Cystagon en el tratamiento de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil (INCL), una enfermedad neurológica progresiva que afecta a los niños. Alrededor de los 11 a 13 meses de edad, los pacientes desarrollan un crecimiento lento de la cabeza, atrofia cerebral leve (consunción), cambios electroencefalográficos (EEG) y deterioro de la retina, y los síntomas empeoran con el tiempo. La enfermedad resulta de una deficiencia enzimática que hace que los compuestos grasos llamados ceroides se acumulen en las células. En experimentos de laboratorio, Cystagon ha ayudado a eliminar el ceroide de las células de pacientes con INCL.

Los niños con INCL entre 6 meses y 3 años de edad pueden ser elegibles para este estudio. Los participantes toman Cystagon diariamente por vía oral cada 6 horas. Son admitidos en el Centro Clínico NIH por un período de 4 a 5 días cada 6 meses para las siguientes pruebas y evaluaciones:

  • Revisión de la historia clínica, incluyendo registro detallado de convulsiones, examen físico, análisis de sangre y fotografías clínicas. Para los estudios basales iniciales, también se pueden programar exámenes con los servicios de neurología pediátrica, oftalmología y anestesia.
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro La IRM utiliza un imán potente, ondas de radio y computadoras para proporcionar imágenes detalladas del cerebro sin el uso de rayos X. El paciente se acuesta en una mesa que se desliza dentro de una máquina en forma de rosquilla que contiene un campo magnético. El niño requiere anestesia general para el procedimiento.
  • El electrorretinograma (ERG) mide la función de la retina, el tejido sensible a la luz en la parte posterior del ojo. Para registrar el flash ERG, se coloca una lente de contacto especial en la superficie del ojo y se estimula el ojo con destellos de luz. Los bebés y los niños muy pequeños requieren anestesia general para el procedimiento.
  • El potencial evocado visual (VEP) mide la función de la vía visual desde el ojo hasta el cerebro. Para registrar el VEP, se colocan cinco electrodos en el cuero cabelludo y se estimula el ojo con destellos de luz. Los bebés y los niños muy pequeños deben anestesiarse para el procedimiento.
  • El electroencefalograma (EEG) mide la actividad eléctrica del cerebro mediante electrodos colocados en el cuero cabelludo. La prueba es útil para definir las convulsiones. Es posible que sea necesario sedar al niño para que se quede quieto durante la prueba.
  • Biopsia de piel Se extrae un pequeño trozo de piel (generalmente de la parte superior del brazo o del hombro) bajo anestesia local para cultivar células en el laboratorio. Este procedimiento se realiza al comienzo del estudio y se repite después de 1 año si los resultados de la terapia son prometedores.

La condición de los niños puede mejorar, estabilizarse o empeorar durante este estudio. La vida puede prolongarse sin una mejora significativa en la calidad. La información obtenida del estudio puede ayudar a los científicos a desarrollar fármacos más potentes para tratar la INCL.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Las lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL, por sus siglas en inglés), comúnmente conocidas como enfermedad de Batten, representan un grupo de los trastornos de almacenamiento neurodegenerativos hereditarios más comunes (1 de cada 12 500) de la infancia. Las mutaciones de al menos 8 genes diferentes son responsables de varias formas de NCL. La forma infantil de NCL o INCL es la enfermedad más grave. Es causada por mutaciones en el gen de la palmitoil-proteína tioesterasa-1 (PPT1). La PPT1 es una enzima lisosomal que escinde los enlaces tioéster en las proteínas S-aciladas y su deficiencia conduce a una acumulación lisosomal anormal de proteínas grasosaciladas (ceroides) que conducen a la patogénesis de la INCL. Dado que los enlaces tioéster son lábiles, es probable que los fármacos con propiedades nucleofílicas imiten a PPT1 y tengan potencial terapéutico para INCL. Anteriormente informamos que la cisteamina, la fosfocisteamina, el bitartrato de cisteamina (cistágono) y la N-acetilcisteína interrumpen los enlaces tioéster en un sustrato modelo PPT1, C(14) palmitoil-CoA, liberando ácido palmítico C(14). Los resultados de nuestros estudios de laboratorio han demostrado que la cisteamina media en el agotamiento de los depósitos ceroides intracelulares y previene su reacumulación. Durante los últimos 9 años, hemos realizado un ensayo clínico para determinar si una combinación de Cystagon (bitartrato de cisteamina) y N-acetilcisteína (mucomyst) es beneficiosa para los pacientes de INCL. Paralelamente a estos estudios, utilizando un modelo animal de INCL, descubrimos que esta terapia combinada reduce el estrés oxidativo causado por altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cerebro de ratones que carecen de la enzima PPT1. Hasta la fecha, hemos admitido un total de 10 pacientes (5 mujeres y 5 hombres) a este protocolo; sin embargo, un paciente masculino se perdió durante el seguimiento. Por lo tanto, hemos tratado a 9 pacientes (5 mujeres y 4 hombres) y estos pacientes no mostraron reacciones adversas a estos medicamentos, excepto por un paciente que inicialmente tuvo molestias gastrointestinales leves que desaparecieron cuando se detuvo el cystagon y se reinició desde la dosis más baja y este leve efecto adverso no recurrió. En comparación con la historia natural publicada de INCL, nuestros resultados preliminares muestran que, aunque varios parámetros de la progresión de la enfermedad se ralentizan debido al tratamiento, no se detiene por completo el proceso neurodegenerativo. Actualmente estamos analizando todos los datos recopilados hasta el momento y se preparará un manuscrito que describa los resultados para enviarlo a una revista revisada por pares.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

10

Fase

  • Fase 4

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

6 meses a 3 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • Los criterios de inclusión y exclusión:

Solo se admitirán en este estudio pacientes entre 6 meses y 3 años de edad. Los padres o cuidadores de los pacientes reclutados para el estudio recibirán una copia del protocolo y el formulario de consentimiento para que los revisen antes de que vengan a los NIH. Se les animará a llamar al Dr. Levin o al Dr. Mukherjee para discutir cualquier pregunta que puedan tener sobre el protocolo antes de la inscripción en el estudio.

Se eligió el rango de edad propuesto (6 meses a 3 años) porque se espera que estos niños tengan una deficiencia neurológica de leve a moderada, pero están lo suficientemente bien como para que la familia los cuide en el hogar. Por lo tanto, estos pacientes no deben requerir cuidados médicos o de enfermería extensos durante su estadía en el Centro Clínico. Además, los pacientes son atendidos localmente por neurólogos y pediatras de manera regular, y dicha atención continuará cuando los pacientes regresen a casa.

Se utilizarán los criterios rígidos de exclusión de edad porque la mayoría de los pacientes de INCL tienen convulsiones más frecuentes, ceguera retiniana completa y atrofia cerebral significativa después de los 3 años de edad. El Dr. Santavuori (uno de nuestros consultores que ya falleció), quien tenía la experiencia más extensa con estos pacientes, creía que la degeneración neurológica después de los 2 años podría no ser reversible. Si bien la especulación del Dr. Santavuori es correcta, creemos que hasta la fecha no ha habido ningún tratamiento eficaz para retrasar la progresión de la muerte neuronal en INCL, y dado que nuestros resultados preliminares muestran que Cystagon retrasa la progresión de la neurodegeneración, creemos que una combinación de Cystagon más N-Ac con sus efectos antiapoptóticos y neuroprotectores puede mostrar algunos beneficios adicionales sobre la terapia Cystagon sola.

En nuestro protocolo inicial restringimos la admisión de pacientes que portaban dos mutaciones letales en el gen PPT1. El propósito de incluir solo a aquellos pacientes que portan mutaciones específicas de PPT1

(L10X, R151X, R164X, W296X, R122W, c.169insA y E184K) fue establecer los efectos beneficiosos de la terapia combinada porque los pacientes que tenían dos de estas mutaciones manifestaron el fenotipo de enfermedad más grave. Debido a la manifestación uniforme de la enfermedad, fue más fácil determinar cualquier efecto beneficioso de la terapia de combinación de medicamentos.

Posteriormente, nuestro protocolo fue aprobado para el tratamiento de pacientes con INCL con dos mutaciones en el gen PPT1. Nuestro protocolo se modificó previamente para incluir a todos los pacientes con INCL, independientemente de las mutaciones de PPT1 que porten.

Los pacientes con convulsiones intratables que no pueden controlarse con dos o menos medicamentos antiepilépticos no serán aceptados para este estudio. Los pacientes que no puedan nutrirse por vía oral o que se encuentren en estado vegetativo no participarán en este estudio, incluso si se cumple el criterio de edad de 6 meses a 3 años.

Tanto los pacientes masculinos como femeninos son elegibles para la inscripción en este estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Fármaco: Cystagon y N-acetilcisteína
Droga: Cistágono

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en los depósitos osmiófilos granulares celulares (GROD) en micrografías electrónicas de glóbulos blancos periféricos.
Periodo de tiempo: 10 años
Los GROD en los glóbulos blancos periféricos de todos los pacientes antes y durante el tratamiento se analizaron mediante microscopía electrónica de transmisión (TEM) con un aumento de 30000x. Dos investigadores que trabajaban de forma independiente identificaron y contaron los GROD y se promediaron los resultados.
10 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Investigadores

  • Investigador principal: Anil B Mukherjee, M.D., Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de febrero de 2001

Finalización primaria (Actual)

1 de noviembre de 2013

Finalización del estudio (Actual)

1 de noviembre de 2013

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

17 de diciembre de 2001

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de diciembre de 2001

Publicado por primera vez (Estimar)

18 de diciembre de 2001

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

27 de octubre de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de septiembre de 2016

Última verificación

1 de septiembre de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 010086
  • 01-CH-0086

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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