Cirurgia mais quimioterapia (doxorrubicina, vincristina e etoposido), mitotano e tariquidar para tratar o câncer adrenocortical
Um estudo da combinação de quimioterapia e ressecção cirúrgica no Tx do câncer adrenocortical: mitotano e infusão contínua de doxorrubicina, vincristina e etoposido com o antagonista da glicoproteína P, Tariquidar (XR9576), antes e depois da ressecção cirúrgica
Este estudo examinará a segurança e a eficácia do tratamento do câncer adrenocortical com quimioterapia combinada com doxorrubicina, vincristina e etoposido, além dos medicamentos mitotano e tariquidar e, quando possível, cirurgia. As células cancerígenas adrenocorticais têm uma grande quantidade de uma proteína chamada P-glicoproteína que "bombeia" drogas anticancerígenas para fora das células, diminuindo sua eficácia. Infusões contínuas de doxorrubicina, vincristina e etoposido podem melhorar os resultados da quimioterapia ao bloquear a bomba de glicoproteína P, assim como o uso de tariquidar, um medicamento experimental conhecido por bloquear a bomba de glicoproteína P.
Pacientes com 18 anos de idade ou mais com câncer adrenocortical recorrente, disseminado ou que não pode ser tratado cirurgicamente podem ser elegíveis para este estudo. Os candidatos serão selecionados com um histórico médico e exame físico; revisão de lâminas de patologia; exames de sangue; eletrocardiograma (ECG); exames de imagem, incluindo tomografia computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve; Raio-x do tórax; e possivelmente uma cintilografia óssea ou outros exames de imagem necessários para avaliar o câncer, estudos de urina e um ecocardiograma. Além disso, uma biópsia (remoção de uma pequena amostra de tecido tumoral) pode ser necessária se uma amostra não estiver disponível para confirmar o câncer.
Os participantes serão submetidos aos seguintes testes e procedimentos:
- Biópsia de tumor. Antes de iniciar a quimioterapia, um pequeno pedaço de tumor é removido para estudar a bomba de glicoproteína P e determinar a genética do tumor.
- Coleta de sangue. O sangue é coletado antes do início do tratamento para estabelecer os níveis basais para futuros exames de sangue.
- Colocação de cateter venoso central. Um médico especialmente treinado coloca um tubo de plástico em uma veia principal do tórax. O tubo é usado para administrar as drogas do estudo e outros medicamentos e para coletar amostras de sangue. Ele pode permanecer no corpo por meses ou ser removido após a conclusão de cada tratamento. A colocação do tubo é feita sob anestesia local no departamento de radiologia ou na sala de cirurgia.
- Quimioterapia. Os ciclos de tratamento são de 21 dias. Doxorrubicina, vincristina e etoposido são administrados através do cateter venoso central por uma bomba de infusão contínua por 96 horas, começando no dia 1 de cada ciclo. A dose desses medicamentos pode ser aumentada ou diminuída de ciclo para ciclo, com base nos efeitos colaterais. O mitotano é administrado em forma de pílula a partir do dia 1 do ciclo 1 e é tomado todos os dias durante todo o estudo. A dose de mitotano é gradualmente aumentada, desde que os efeitos colaterais sejam toleráveis. Tariquidar é administrado através do cateter venoso central como uma perfusão de 30 minutos nos dias 1 e 3 de cada ciclo. A dose de tariquidar permanece a mesma durante todo o estudo. O tratamento continuará por dois ciclos depois que todo o câncer desaparecer, ou até que a cirurgia seja feita para remover parte ou todo o câncer restante ou, se a cirurgia não for uma opção, até que o câncer tenha crescido a ponto de ser definido como doença progressiva .
- Varreduras nucleares. Uma varredura nuclear é realizada antes do início do tratamento e novamente no dia 1 ou dia 3 do primeiro ciclo de tratamento após a administração de tariquidar para avaliar a resposta da glicoproteína P ao tratamento.
- Tomografias computadorizadas (TC). Essas varreduras são feitas a cada dois ciclos de tratamento para acompanhar o progresso da doença.
- Cirurgia. A cirurgia para remover áreas de câncer pode ser considerada a qualquer momento durante o estudo (inclusive antes do início do tratamento), se for considerada benéfica. O tratamento com os medicamentos do estudo será iniciado ou retomado após a cirurgia. A duração do tratamento dependerá da resposta ao tratamento antes da cirurgia e se há algum câncer remanescente após a cirurgia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O câncer adrenocortical (ACC) é um tumor raro que é otimamente tratado com ressecção cirúrgica. No entanto, muitos pacientes apresentam doença irressecável e as recidivas são comuns após a ressecção cirúrgica, criando a necessidade de terapias sistêmicas mais eficazes. Vários investigadores relataram respostas a uma variedade de agentes quimioterápicos, sem uma melhora clara na sobrevida global. Uma possível explicação para esses resultados decepcionantes são os altos níveis de expressão da glicoproteína P (Pgp) observados na maioria dos cânceres adrenocorticais. A Pgp, uma proteína de membrana que pode funcionar como uma bomba de efluxo de drogas diminuindo as concentrações intracelulares de várias drogas, tem sido apontada como um mecanismo de resistência a drogas.
Um estudo anterior do National Cancer Institute (NCI) (referido como MAVE) tentou melhorar as taxas de resposta usando uma abordagem de modalidade combinada com quimioterapia e cirurgia. Estudos in vitro anteriores mostraram que o mitotano inibiu a Pgp e que a exposição contínua à doxorrubicina e à vincristina foi mais eficaz na superação da resistência mediada pela Pgp do que as mesmas drogas administradas de forma intermitente. O estudo MAVE usou mitotano oral diário com infusão de doxorrubicina, vincristina e etoposido antes da ressecção do tumor em pacientes com tumores ressecáveis ou potencialmente ressecáveis. Os resultados mostraram uma taxa de resposta geral de 19% (incluindo respostas menores) e uma sobrevida média geral de 13,5 meses. Esses resultados foram semelhantes aos relatados com regimes anteriores no câncer adrenocortical (ACC). Uma possível explicação para a falha em atingir uma taxa de resposta mais alta pode ser que o mitotano não foi capaz de inibir a Pgp. Embora os níveis séricos de mitotano alcançados em pacientes tenham mostrado bloquear Pgp in vitro, a inibição de Pgp em pacientes não foi alcançada, conforme documentado por um ensaio substituto validado usando células CD56+ que expressam Pgp e o substrato de Pgp, rodamina. Assim, a questão de saber se a inibição de Pgp melhoraria as taxas de resposta permanece sem resposta.
Este estudo tentará responder à última pergunta usando um agente, o tariquidar (XR9576), que comprovadamente inibe a Pgp em humanos com toxicidade mínima, isoladamente ou em combinação com quimioterapia. Tariquidar será usado com o regime do estudo MAVE anterior em um esforço para melhorar as taxas de resposta e a sobrevida global em pacientes com ACC cujas opções neste momento são limitadas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute (NCI)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Confirmação patológica de câncer adrenocortical pelo Laboratório de Patologia, NCI
Diagnóstico de carcinoma adrenocortical recorrente, metastático ou primário irressecável.
Doença mensurável na apresentação.
Uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses e status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
Idade maior ou igual a 18 anos.
Última dose de quimioterapia ou terapia experimental mais de 4 semanas (6 semanas no caso de nitrosouréia) antes da data de inscrição.
Último tratamento de radioterapia 4 semanas antes de iniciar o tratamento com este protocolo e deve haver locais de doença mensurável que não receberam radiação.
A terapia prévia com mitotano é permitida. Os pacientes não precisam interromper a terapia com mitotano antes de iniciar este protocolo.
Função de órgão e medula conforme definido abaixo:
- Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o LSN (limite superior do normal), a menos que o paciente preencha os critérios para a síndrome de Gilbert,
- Aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 vezes o LSN, Alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 3 vezes o LSN
- Depuração de creatinina maior ou igual a 40 ml/min (medida em coleta cronometrada de urina) ou creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl
- Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3,
- Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm^3
Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado.
Capacidade e vontade de seguir as diretrizes do protocolo clínico, incluindo visitas ao National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, para tratamento e visitas de acompanhamento.
Os efeitos da quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são potencialmente prejudiciais, portanto, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em usar contracepção adequada (métodos hormonais ou de barreira) durante o estudo e por um período de 1 mês após a última dose de quimioterapia.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Pacientes com tumores adrenocorticais potencialmente curáveis apenas por excisão cirúrgica, conforme determinado pelo investigador principal em discussões com os consultores cirúrgicos.
Doença não controlada, incluindo, mas não se limitando a insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, distúrbio convulsivo ou doença psiquiátrica que pode limitar a conformidade com os requisitos do estudo. Essas doenças podem ser exacerbadas pela quimioterapia.
Metástases cerebrais não tratadas (ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos 6 meses) devido ao mau prognóstico desses pacientes e dificuldade em determinar a causa das toxicidades neurológicas.
Gravidez devido aos possíveis efeitos adversos no feto em desenvolvimento.
Mulheres lactantes que estão amamentando devido à possibilidade de transmitir a quimioterapia para a criança.
A presença de uma segunda malignidade, diferente do carcinoma de células escamosas da pele ou câncer cervical in situ, porque complicará o objetivo principal do estudo. Os sobreviventes de câncer que estiveram livres da doença por pelo menos dois anos podem ser incluídos neste estudo.
Atualmente recebendo tratamento (que não pode ser descontinuado) com os seguintes agentes: diltiazem, nicardipina, fenotiazinas, fenitoína ou verapamil porque são inibidores de Pgp e irão interferir no objetivo primário do estudo.
Fração de ejeção inferior a 40% conforme determinado por varredura de aquisição multi-gated (MUGA), ecocardiograma (Echo) ou ressonância magnética cardíaca (MRI) em pacientes com história clínica sugestiva de disfunção sistólica.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Cirurgia mais quimioterapia
A ressecção cirúrgica pode ser realizada no momento da entrada no estudo, quando os pacientes apresentam uma resposta mista ou se seus tumores respondem à quimioterapia. A ressecção cirúrgica será seguida de quimioterapia com dose oral diária de 2 gramas de mitotano no ciclo 1, dia 1, 6 mg/m^2 infusão intravenosa contínua de doxorrubicina durante 96 horas dias 1-4, 0,18 mg/m^2 infusão intravenosa contínua vincristina durante 96 horas dias 1-4, e 36 mg/m^2 infusão intravenosa contínua de etoposido durante 96 horas dias 1-4, e 150 mg de tariquidar através de cateter venoso central durante 30 minutos nos dias 1 e 3. |
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com resposta parcial ou completa
Prazo: A cada 6 semanas por até um ano
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A resposta foi avaliada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST).
A resposta completa é definida como o desaparecimento de todos os sinais e sintomas do tumor por um período de pelo menos 4 semanas.
A resposta parcial é definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma do maior diâmetro de todas as lesões medidas com duração de um período de 4 semanas.
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A cada 6 semanas por até um ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: 60 meses, 19 dias
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos.
Para obter a lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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60 meses, 19 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Antonio Fojo, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Doenças da Glândula Adrenal
- Neoplasias da Glândula Adrenal
- Doenças do córtex adrenal
- Carcinoma Adrenocortical
- Neoplasias do córtex adrenal
Outros números de identificação do estudo
- 040011
- 04-C-0011
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