- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00071058
Chirurgie plus Chemotherapie (Doxorubicin, Vincristin und Etoposid), Mitotane und Tariquidar zur Behandlung von Nebennierenrindenkrebs
Eine Studie zur kombinierten Chemotherapie und chirurgischen Resektion bei Nebennierenrindenkrebs: Mitotan und kontinuierliche Infusion von Doxorubicin, Vincristin und Etoposid mit dem P-Glykoprotein-Antagonisten Tariquidar (XR9576), vor und nach der chirurgischen Resektion
Diese Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung von Nebennierenrindenkrebs mit einer Kombinationschemotherapie unter Verwendung von Doxorubicin, Vincristin und Etoposid zusätzlich zu den Medikamenten Mitotan und Tariquidar und, wenn möglich, einer Operation untersuchen. Nebennierenrindenkrebszellen haben eine große Menge eines Proteins namens P-Glykoprotein, das Krebsmedikamente aus den Zellen "pumpt", wodurch ihre Wirksamkeit verringert wird. Kontinuierliche Infusionen von Doxorubicin, Vincristin und Etoposid können die Ergebnisse der Chemotherapie verbessern, indem sie die P-Glykoprotein-Pumpe blockieren, ebenso wie die Anwendung von Tariquidar, einem experimentellen Medikament, von dem bekannt ist, dass es die P-Glykoprotein-Pumpe blockiert.
Patienten ab 18 Jahren mit Nebennierenrindenkrebs, der wieder aufgetreten ist, sich ausgebreitet hat oder nicht chirurgisch behandelt werden kann, können für diese Studie in Frage kommen. Die Kandidaten werden mit einer Anamnese und einer körperlichen Untersuchung untersucht; Überprüfung von Pathologie-Folien; Bluttests; Elektrokardiogramm (EKG); bildgebende Verfahren, einschließlich Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken; Brust Röntgen; und möglicherweise ein Knochenscan oder andere bildgebende Tests, die zur Beurteilung des Krebses, Urinuntersuchungen und eines Echokardiogramms erforderlich sind. Außerdem kann eine Biopsie (Entnahme einer kleinen Probe von Tumorgewebe) erforderlich sein, wenn keine Probe zur Bestätigung des Krebses verfügbar ist.
Die Teilnehmer werden den folgenden Tests und Verfahren unterzogen:
- Tumorbiopsie. Vor Beginn der Chemotherapie wird ein kleines Stück Tumor entfernt, um die P-Glykoprotein-Pumpe zu untersuchen und die Genetik des Tumors zu bestimmen.
- Blutabnahme. Vor Beginn der Behandlung wird Blut abgenommen, um die Ausgangswerte für zukünftige Blutuntersuchungen festzulegen.
- Platzierung eines zentralen Venenkatheters. Ein speziell ausgebildeter Arzt führt einen Kunststoffschlauch in eine große Vene in der Brust ein. Das Röhrchen wird verwendet, um die Studienmedikamente und andere Medikamente zu verabreichen und Blutproben zu entnehmen. Es kann monatelang im Körper verbleiben oder nach Abschluss jeder Behandlung entfernt werden. Die Tubusplatzierung erfolgt unter örtlicher Betäubung in der Radiologie oder im Operationssaal.
- Chemotherapie. Behandlungszyklen sind 21 Tage. Doxorubicin, Vincristin und Etoposid werden durch den zentralen Venenkatheter mit einer Infusionspumpe kontinuierlich über 96 Stunden verabreicht, beginnend am Tag 1 jedes Zyklus. Die Dosis dieser Arzneimittel kann je nach Nebenwirkungen von Zyklus zu Zyklus erhöht oder verringert werden. Mitotane wird ab Tag 1 von Zyklus 1 in Tablettenform verabreicht und während der gesamten Studie jeden Tag eingenommen. Die Mitotan-Dosis wird schrittweise erhöht, solange die Nebenwirkungen tolerierbar sind. Tariquidar wird über den zentralen Venenkatheter als 30-minütige Infusion an den Tagen 1 und 3 jedes Zyklus verabreicht. Die Tariquidar-Dosis bleibt während der gesamten Studie gleich. Die Behandlung wird für zwei Zyklen fortgesetzt, nachdem der gesamte Krebs verschwunden ist, oder bis eine Operation durchgeführt wird, um einen Teil oder den gesamten verbleibenden Krebs zu entfernen, oder, wenn eine Operation nicht möglich ist, bis der Krebs so weit gewachsen ist, dass er als fortschreitende Krankheit definiert wird .
- Nukleare Scans. Vor Beginn der Behandlung und erneut an Tag 1 oder Tag 3 des ersten Behandlungszyklus nach der Verabreichung von Tariquidar wird ein Nuklearscan durchgeführt, um das Ansprechen des P-Glykoproteins auf die Behandlung zu beurteilen.
- Computertomographie (CT)-Scans. Diese Scans werden alle zwei Behandlungszyklen durchgeführt, um den Krankheitsverlauf zu verfolgen.
- Operation. Eine Operation zur Entfernung von Krebsbereichen kann zu jedem Zeitpunkt während der Studie (einschließlich vor Beginn der Behandlung) in Betracht gezogen werden, wenn dies als vorteilhaft erachtet wird. Die Behandlung mit den Studienmedikamenten wird nach der Operation begonnen oder wieder aufgenommen. Die Dauer der Behandlung hängt vom Ansprechen auf die Behandlung vor der Operation und davon ab, ob nach der Operation noch Krebs vorhanden ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Nebennierenrindenkrebs (ACC) ist ein seltener Tumor, der optimal mit einer chirurgischen Resektion behandelt wird. Viele Patienten weisen jedoch eine inoperable Erkrankung auf, und Rückfälle sind nach chirurgischer Resektion üblich, was einen Bedarf an wirksameren systemischen Therapien schafft. Mehrere Forscher haben über Reaktionen auf eine Vielzahl von Chemotherapeutika ohne eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens berichtet. Eine mögliche Erklärung für diese enttäuschenden Ergebnisse sind die hohen Expressionsniveaus von P-Glykoprotein (Pgp), die bei den meisten Nebennierenrindenkrebsen beobachtet werden. Pgp, ein Membranprotein, das als Arzneimittelausflusspumpe fungieren kann, die die intrazellulären Konzentrationen verschiedener Arzneimittel senkt, wurde als Mechanismus der Arzneimittelresistenz in Betracht gezogen.
Eine frühere Studie des National Cancer Institute (NCI) (bezeichnet als MAVE) versuchte, die Ansprechraten durch die Verwendung eines kombinierten Modalitätsansatzes mit Chemotherapie und Operation zu verbessern. Frühere In-vitro-Studien hatten gezeigt, dass Mitotan Pgp hemmt und dass die kontinuierliche Exposition gegenüber Doxorubicin und Vincristin bei der Überwindung der Pgp-vermittelten Resistenz wirksamer war als die gleichen Medikamente, die intermittierend verabreicht wurden. In der MAVE-Studie wurde bei Patienten mit resezierbaren oder potenziell resezierbaren Tumoren täglich orales Mitotan mit Doxorubicin, Vincristin und Etoposid als Infusion vor der Tumorresektion verwendet. Die Ergebnisse zeigten eine Gesamtansprechrate von 19 % (einschließlich geringfügiger Reaktionen) und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 13,5 Monaten. Diese Ergebnisse waren denen ähnlich, die bei früheren Regimen bei Nebennierenrindenkrebs (ACC) berichtet wurden. Eine mögliche Erklärung für das Nichterreichen einer höheren Ansprechrate könnte sein, dass Mitotan Pgp nicht hemmen konnte. Obwohl gezeigt wurde, dass die bei Patienten erzielten Mitotanspiegel im Serum Pgp in vitro blockieren, wurde die Hemmung von Pgp bei Patienten nicht erreicht, wie durch einen validierten Surrogat-Assay unter Verwendung von Pgp-exprimierenden CD56+-Zellen und dem Pgp-Substrat Rhodamin dokumentiert wurde. Daher bleibt die Frage, ob die Pgp-Hemmung die Ansprechraten verbessern würde, unbeantwortet.
Diese Studie wird versuchen, die letztere Frage zu beantworten, indem ein Wirkstoff, Tariquidar (XR9576), verwendet wird, der nachweislich Pgp beim Menschen mit minimaler Toxizität allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie hemmt. Tariquidar wird mit dem Regime aus der früheren MAVE-Studie angewendet, um die Ansprechraten und das Gesamtüberleben bei Patienten mit ACC zu verbessern, deren Möglichkeiten derzeit begrenzt sind.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Cancer Institute (NCI)
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Pathologische Bestätigung von Nebennierenrindenkrebs durch das Labor für Pathologie, NCI
Diagnose eines rezidivierenden, metastasierten oder primär inoperablen Nebennierenrindenkarzinoms.
Messbare Erkrankung bei Vorstellung.
Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten und ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.
Alter größer oder gleich 18 Jahre.
Letzte Dosis der Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum.
Letzte Bestrahlungsbehandlung 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll und es müssen Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sein, die keine Bestrahlung erhalten haben.
Eine vorherige Mitotantherapie ist erlaubt. Die Patienten müssen vor Beginn dieses Protokolls nicht von der Mitotantherapie abgesetzt werden.
Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
- Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN (Obergrenze des Normalwerts), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom,
- Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen ULN, Alanin-Aminotransferase (ALT) kleiner oder gleich dem 3-fachen ULN
- Kreatinin-Clearance größer oder gleich 40 ml/min (gemessen in einer zeitgesteuerten Urinsammlung) oder Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl
- Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3,
- Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3
Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen, einschließlich Besuche beim National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland, zur Behandlung und Nachsorge.
Die Auswirkungen der Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind potenziell schädlich, daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, während der Studie und für einen Zeitraum von 1 Monat nach der letzten Dosis der Chemotherapie eine angemessene Verhütung (Hormon- oder Barrieremethoden) anzuwenden.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
Patienten mit Nebennierenrindentumoren, die möglicherweise allein durch chirurgische Exzision heilbar sind, wie vom Hauptprüfarzt in Gesprächen mit den chirurgischen Beratern festgelegt.
Unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Anfallsleiden oder psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken können. Diese Erkrankungen können durch eine Chemotherapie verschlimmert werden.
Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Toxizitäten festzustellen.
Schwangerschaft aufgrund der möglichen nachteiligen Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus.
Stillende Frauen, die aufgrund der Möglichkeit der Übertragung einer Chemotherapie auf das Kind stillen.
Das Vorhandensein einer zweiten Malignität, außer Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, da dies das primäre Ziel der Studie erschwert. Krebsüberlebende, die seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei sind, können in diese Studie aufgenommen werden.
Derzeitige Behandlung (die nicht abgebrochen werden kann) mit den folgenden Wirkstoffen: Diltiazem, Nicardipin, Phenothiazine, Phenytoin oder Verapamil, da diese Pgp-Inhibitoren sind und das primäre Ziel der Studie beeinträchtigen werden.
Ejektionsfraktion unter 40 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA), Echokardiogramm (Echo) oder kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) bei Patienten mit einer klinischen Vorgeschichte, die auf eine systolische Dysfunktion hindeutet.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Operation plus Chemotherapie
Eine chirurgische Resektion kann zum Zeitpunkt des Studieneintritts durchgeführt werden, wenn Patienten ein gemischtes Ansprechen haben oder wenn ihre Tumore auf eine Chemotherapie ansprechen. Auf die chirurgische Resektion folgt eine Chemotherapie mit 2 Gramm oraler Dosis Mitotan täglich in Zyklus 1, Tag 1, 6 mg/m^2 kontinuierliche intravenöse Infusion von Doxorubicin über 96 Stunden, Tage 1-4, 0,18 mg/m^2 kontinuierliche intravenöse Infusion von Vincristin über 96 Stunden an den Tagen 1-4 und 36 mg/m^2 intravenöse Dauerinfusion Etoposid über 96 Stunden an den Tagen 1-4 und 150 mg Tariquidar durch einen zentralen Venenkatheter über 30 Minuten an den Tagen 1 und 3. |
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Prozentsatz der Teilnehmer mit teilweiser oder vollständiger Antwort
Zeitfenster: Alle 6 Wochen für bis zu einem Jahr
|
Das Ansprechen wurde anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien bewertet.
Ein vollständiges Ansprechen ist definiert als das Verschwinden aller Anzeichen und Symptome eines Tumors für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen.
Partielles Ansprechen ist definiert als eine mindestens 30 %ige Abnahme der Summe des längsten Durchmessers aller gemessenen Läsionen, die über einen Zeitraum von 4 Wochen andauert.
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Alle 6 Wochen für bis zu einem Jahr
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: 60 Monate, 19 Tage
|
Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen.
Eine detaillierte Liste der unerwünschten Ereignisse finden Sie im Modul „Nebenwirkungen“.
|
60 Monate, 19 Tage
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Antonio Fojo, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neubildungen nach Standort
- Adenokarzinom
- Karzinom
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Erkrankungen des endokrinen Systems
- Neoplasmen der endokrinen Drüse
- Nebennierenerkrankungen
- Nebennierentumoren
- Erkrankungen der Nebennierenrinde
- Nebennierenrindenkarzinom
- Neoplasmen der Nebennierenrinde
Andere Studien-ID-Nummern
- 040011
- 04-C-0011
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