Rituximab para o tratamento da granulomatose de Wegener e poliangiite microscópica (RAVE)
Terapia com Rituximabe para Indução de Remissão e Tolerância em Vasculite Associada a ANCA (ITN021AI)
A vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos de neutrófilos (ANCA) é o tipo mais comum de inflamação de pequenos vasos sanguíneos em adultos. A vasculite associada ao ANCA inclui a granulomatose de Wegener (WG) e a poliangiite microscópica (MPA). Rituximab é um anticorpo sintético usado para tratar certos tipos de câncer. O objetivo deste estudo é determinar a eficácia do rituximab no tratamento de pacientes com WG e MPA.
Hipótese do estudo: O rituximabe não é inferior à terapia convencional em sua capacidade de induzir a remissão da doença no mês 6.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
As terapias convencionais atuais para vasculite associada ao ANCA (AAV) estão associadas a altas incidências de falha no tratamento, recidiva da doença, toxicidade substancial e morbidade e mortalidade do paciente. O rituximab é um anticorpo monoclonal usado para tratar o linfoma não-Hodgkin. Este estudo avaliará a eficácia do rituximabe com glicocorticoides na indução da remissão da doença em pacientes com formas graves de VAA (WG e MPA).
O estudo consiste em duas fases: uma fase de indução de remissão de 6 meses, seguida por uma fase de manutenção de remissão de 12 meses. Todos os participantes receberão pelo menos 1 g de pulso intravenoso de metilprednisolona ou uma dose equivalente de outra preparação de glicocorticoide. Dependendo da condição do participante, ele ou ela pode receber até 3 dias de metilprednisolona intravenosa para um total de 3 g de metilprednisolona (ou uma dose equivalente). Durante a fase de indução da remissão, todos os participantes receberão prednisona oral diariamente (1 mg/kg/dia, não ultrapassando 80 mg/dia). A redução gradual da prednisona será concluída na visita de estudo do mês 6.
Em seguida, os participantes serão atribuídos aleatoriamente a um dos dois braços. Os participantes do braço 1 receberão infusões de rituximabe (375 mg/m^2) uma vez por semana durante 4 semanas e placebo de ciclofosfamida (CYC) diariamente por 3 a 6 meses. Os participantes do braço 2 receberão infusões de placebo de rituximabe uma vez por semana durante 4 semanas e CYC diariamente por 3 a 6 meses. Durante a fase de manutenção da remissão, os participantes do Grupo 1 interromperão o placebo CYC e iniciarão o placebo oral de azatioprina (AZA) diariamente até o Mês 18. Os participantes do Grupo 2 interromperão o CYC e iniciarão o AZA diariamente até o Mês 18. Os participantes que falharem no tratamento antes do Mês 6 serão ser transferido para o outro braço de tratamento, a menos que haja contra-indicações específicas. Os participantes de qualquer um dos grupos que atingirem a remissão clínica antes de completarem 6 meses de terapia podem mudar de CYC/placebo para AZA/placebo se orientados por seus médicos.
Todos os participantes serão acompanhados por pelo menos 18 meses. Inicialmente, as visitas do estudo são semanais, progredindo para visitas mensais e depois trimestrais à medida que o estudo avança. A coleta de sangue ocorrerá em cada visita do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21224
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston University
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic Foundation
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-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10128
- Hospital for Special Surgery
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- The Cleveland Clinic
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Groningen, Holanda, 9713 GZ
- University Hospital Groningen
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Peso de pelo menos 88 libras (40 kg)
- Diagnóstico de granulomatose de Wegener ou poliangiite microscópica de acordo com as definições da Conferência de Consenso de Chapel Hill
- Paciente recém-diagnosticado de granulomatose de Wegener ou poliangiite microscópica OU deve estar passando por uma exacerbação da doença caracterizada por: (a) doença ativa com uma pontuação de atividade de vasculite de Birmingham para granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 3 ou mais que normalmente exigiria tratamento com CYC; OU (b) doença grave o suficiente para exigir tratamento com CYC; OU (c) deve ser positivo para PR3-ANCA (ANCA direcionado contra proteinase 3) ou MPO-ANCA (ANCA direcionado contra mieloperoxidase) na triagem
- Disposto a usar formas aceitáveis de contracepção durante o estudo e por até 1 ano após a interrupção dos medicamentos do estudo
- Disposto a relatar gravidezes (participantes do sexo feminino ou parceiros dos participantes do sexo masculino) ocorrendo a qualquer momento durante o estudo e por até 1 ano após a interrupção dos medicamentos do estudo
- Pais ou responsáveis dispostos a fornecer consentimento informado, se aplicável
Critério de exclusão:
- Diagnóstico da Síndrome de Churg-Strauss de acordo com as definições da Conferência de Consenso de Chapel Hill
- Tem doença limitada que normalmente não seria tratada com CYC
- Requer ventilação mecânica devido à hemorragia alveolar
- História de reações alérgicas graves a anticorpos monoclonais humanos ou quiméricos
- Infecção sistêmica ativa
- Ter uma infecção de espaço profundo, como osteomielite, artrite séptica ou pneumonia complicada por cavidade pleural ou abscesso pulmonar, dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
- História ou infecção atual por hepatite B ou C
- HIV (vírus da imunodeficiência humana) infectado
- Doença hepática aguda ou crônica que, na opinião do investigador, pode interferir no estudo
- História ou câncer ativo diagnosticado nos últimos 5 anos. Indivíduos com carcinomas escamosos ou basocelulares da pele e indivíduos com carcinoma cervical in situ que receberam tratamento cirúrgico curativo podem ser elegíveis para este estudo.
- História de doença antimembrana basal glomerular (anti-GBM)
- Outra doença não controlada, incluindo abuso de drogas e álcool, que pode interferir no estudo
- Gravidez ou amamentação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Grupo de controle
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1 g/dia por via intravenosa por até 3 dias dentro de 14 dias antes de receber rituximabe
Outros nomes:
Durante a fase de indução da remissão, todos os participantes receberão prednisona oral diariamente (1 mg/kg/dia, não ultrapassando 80 mg/dia).
A redução gradual da prednisona será concluída na visita de estudo do mês 6.
Outros nomes:
2 mg/kg/dia por via oral durante os meses 1-3
Outros nomes:
2 mg/kg/dia por via oral durante os meses 4-6
Outros nomes:
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Experimental: Rituximabe
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375 mg/m^2 infusões uma vez por semana durante 4 semanas
Outros nomes:
1 g/dia por via intravenosa por até 3 dias dentro de 14 dias antes de receber rituximabe
Outros nomes:
Durante a fase de indução da remissão, todos os participantes receberão prednisona oral diariamente (1 mg/kg/dia, não ultrapassando 80 mg/dia).
A redução gradual da prednisona será concluída na visita de estudo do mês 6.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Remissão da doença
Prazo: 6 meses após a randomização
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Pontuação de atividade de vasculite de Birmingham para granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0 com redução gradual de prednisona concluída com sucesso em seis meses.
O BVAS/WG é um índice de atividade da doença validado.
O BVAS/WG é projetado para documentar vasculite clinicamente ativa nova ou piora e consiste em um conjunto de itens divididos em nove sistemas baseados em órgãos.
Os escores BVAS/WG variam de 0 a 63, com escores mais altos indicando doença mais ativa.
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6 meses após a randomização
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de eventos adversos selecionados experimentados por participantes que receberam rituximabe versus aqueles que receberam terapia convencional
Prazo: Por encerramento comum (definido como 18 meses após o último participante ser inscrito no estudo)
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A taxa de eventos adversos para os seguintes eventos considerados relacionados à vasculite: Morte; leucopenia ou trombocitopenia de grau 2 ou superior; Grau 3 ou infecções superiores; Cistite hemorrágica (grau 2 ou inferior necessita de confirmação por citoscopia); Malignidade; Evento tromboembólico venoso (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar); Hospitalização decorrente da doença ou de complicação decorrente do tratamento em estudo; Reações à infusão (dentro de 24 horas após a infusão) que resultam na interrupção de outras infusões (incluindo reação alérgica à liberação de citocinas); Acidente vascular cerebral
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Por encerramento comum (definido como 18 meses após o último participante ser inscrito no estudo)
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Porcentagem de participantes que têm uma pontuação BVAS/WG de 0 e concluíram com sucesso a redução gradual de glicocorticóide por 6 meses após a randomização
Prazo: 6 meses após a randomização
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O IC bilateral de 95% da porcentagem de participantes que têm uma Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG)[1] de 0 e concluíram com sucesso a redução gradual de glicocorticoide 6 meses após a randomização e a redução bilateral IC de 95% da diferença entre dois braços para avaliar a superioridade do rituximabe ao controle [1] O BVAS/WG é um índice de atividade da doença projetado para documentar vasculite clinicamente ativa nova ou agravada, consistindo de itens divididos em 9 sistemas baseados em órgãos. As pontuações BVAS/WG variam de 0 a 63, com pontuações mais altas indicando doença mais ativa |
6 meses após a randomização
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A duração da remissão completa (BVAS = 0, sem glicocorticóides), o tempo para limitação e/ou agravamento grave após a remissão nos dois grupos de tratamento
Prazo: 18 meses após a randomização
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A duração da remissão completa é definida como uma Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG)[1] de 0 e uma redução completa da Prednisona até o primeiro surto, pontuação BVAS/WG maior que 0 ou um aumento na Prednisona dosagem. [1] O BVAS/WG é um índice de atividade da doença projetado para documentar vasculite clinicamente ativa nova ou agravada, consistindo de itens divididos em 9 sistemas baseados em órgãos. As pontuações BVAS/WG variam de 0 a 63, com pontuações mais altas indicando doença mais ativa |
18 meses após a randomização
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A duração da remissão (BVAS = 0), o tempo para limitação e/ou agravamento grave após a remissão nos dois grupos de tratamento
Prazo: 18 meses após a randomização
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A duração da remissão é definida como uma Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG)[1] de 0 e uma redução completa do glicocorticóide em 6 meses após a randomização para o primeiro surto, pontuação BVAS/WG maior que 0, ou um aumento na dosagem de prednisona.
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18 meses após a randomização
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Tempo para remissão (BVAS = 0) da visita 1 visita inicial nos dois grupos de tratamento
Prazo: 18 meses após a randomização
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O tempo para completar a remissão é definido como o número de dias desde a visita inicial (visita 1) até uma pontuação de atividade de vasculite de Birmingham para granulomatose de Wegener (BVAS/WG)[1] de 0. [1] O BVAS/WG é um índice de atividade da doença projetado para documentar vasculite clinicamente ativa nova ou agravada, consistindo de itens divididos em 9 sistemas baseados em órgãos. As pontuações BVAS/WG variam de 0 a 63, com pontuações mais altas indicando doença mais ativa |
18 meses após a randomização
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Tempo para completar a remissão (BVAS = 0, sem glicocorticóides) da visita 1 visita inicial nos dois grupos de tratamento
Prazo: 18 meses após a randomização
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O tempo para completar a remissão é definido como o número de dias desde a visita inicial (Visita 1) até uma Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham para Granulomatose de Wegener (BVAS/WG)[1] de 0 e a redução gradual completa do glicocorticoide 6 meses após a randomização. [1] O BVAS/WG é um índice de atividade da doença projetado para documentar vasculite clinicamente ativa nova ou agravada, consistindo de itens divididos em 9 sistemas baseados em órgãos. As pontuações BVAS/WG variam de 0 a 63, com pontuações mais altas indicando doença mais ativa |
18 meses após a randomização
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Cadeira de estudo: John H. Stone, MD, MPH, Johns Hopkins University
- Cadeira de estudo: Ulrich Specks, MD, Mayo Clinic
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zarin DA. Participant-level data and the new frontier in trial transparency. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):468-9. doi: 10.1056/NEJMe1307268. No abstract available.
- Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
- Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Fessler BJ, Ding L, Viviano L, Tchao NK, Phippard DJ, Asare AL, Lim N, Ikle D, Jepson B, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Mueller M, Sejismundo LP, Mieras K, Stone JH; RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):417-27. doi: 10.1056/NEJMoa1213277.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Viviano L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Ikle D, Jepson B, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Clinical outcomes of remission induction therapy for severe antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2013 Sep;65(9):2441-9. doi: 10.1002/art.38044.
- Monach PA, Warner RL, Tomasson G, Specks U, Stone JH, Ding L, Fervenza FC, Fessler BJ, Hoffman GS, Ikle D, Kallenberg CG, Krischer J, Langford CA, Mueller M, Seo P, St Clair EW, Spiera R, Tchao N, Ytterberg SR, Johnson KJ, Merkel PA. Serum proteins reflecting inflammation, injury and repair as biomarkers of disease activity in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1342-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201981. Epub 2012 Sep 12.
- Nasrallah M, Pouliot Y, Hartmann B, Dunn P, Thomson E, Wiser J, Butte AJ. Reanalysis of the Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis trial identifies granulocyte subsets as a novel early marker of successful treatment. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 21;17(1):262. doi: 10.1186/s13075-015-0778-z.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Ding L, Ikle D, Villareal M, Lim N, Brunetta P, Fervenza FC, Monach PA, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Outcomes of nonsevere relapses in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with glucocorticoids. Arthritis Rheumatol. 2015 Jun;67(6):1629-36. doi: 10.1002/art.39104.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Viviano L, Ding L, Ikle D, Villarreal M, Jepson B, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Rituximab for the treatment of relapses in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2014 Nov;66(11):3151-9. doi: 10.1002/art.38788.
- Berti A, Hillion S, Hummel AM, Son YM, Chriti N, Peikert T, Carmona EM, Abdulahad WH, Heeringa P, Harris KM, St Clair EW, Brunetta P, Fervenza FC, Langford CA, Kallenberg CG, Merkel PA, Monach PA, Seo P, Spiera RF, Stone JH, Grandi G, Sun J, Pers JO, Specks U, Cornec D; RAVE-ITN Research Group. Circulating autoreactive proteinase 3+ B cells and tolerance checkpoints in ANCA-associated vasculitis. JCI Insight. 2021 Nov 22;6(22). pii: e150999. doi: 10.1172/jci.insight.150999.
- Kronbichler A, Leierer J, Shin JI, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CGM, St Clair EW, Brunetta P, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Monach PA, Ytterberg SR, Mayer G, Specks U, Stone JH; RAVE-ITN Research Group. Association of Pulmonary Hemorrhage, Positive Proteinase 3, and Urinary Red Blood Cell Casts With Venous Thromboembolism in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov;71(11):1888-1893. doi: 10.1002/art.41017. Epub 2019 Sep 25.
- Wallace ZS, Miloslavsky EM, Cascino M, Unizony SH, Lu N, Hoffman GS, Kallenberg CGM, Langford CA, Merkel PA, Monach PA, Seo P, Spiera R, St Clair EW, Specks U, Brunetta P, Choi HK, Stone JH. Effect of Disease Activity, Glucocorticoid Exposure, and Rituximab on Body Composition During Induction Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Jul;69(7):1004-1010. doi: 10.1002/acr.23099.
- Unizony S, Villarreal M, Miloslavsky EM, Lu N, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CM, St Clair EW, Ikle D, Tchao NK, Ding L, Brunetta P, Choi HK, Monach PA, Fervenza F, Stone JH, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):1166-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208073. Epub 2015 Nov 30.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Respiratórias
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças pulmonares
- Doenças Pulmonares Intersticiais
- Doenças Cerebrais de Pequenos Vasos
- Vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos
- Vasculite
- Granulomatose com poliangeíte
- Poliangiite microscópica
- Vasculite Sistêmica
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Neuroprotetores
- Agentes de proteção
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Metilprednisolona
- Ciclofosfamida
- Rituximabe
- Prednisona
- Azatioprina
- Glicocorticóides
Outros números de identificação do estudo
- DAIT ITN021AI
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Dados/documentos do estudo
-
Conjunto de dados de participantes individuais
Identificador de informação: SDY91Comentários informativos: O identificador do estudo ImmPort é SDY91.
-
Resumo do estudo, -desenho, -evento(s) adverso(s), -resumo das avaliações dos participantes, -intervenções, -medicamentos, -demográficos, -testes de laboratório, -ensaios mecanísticos, -arquivos et al.
Identificador de informação: SDY91Comentários informativos: O identificador do estudo ImmPort é SDY91.
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Conjunto de dados de participantes individuais
Identificador de informação: ITN021AIComentários informativos: O ID do estudo TrialShare é ITN021AI.
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Visão geral do estudo, -dados e relatórios, -lista de participantes, -manuscritos e resumos, -disponibilidade de bioespécimes.
Identificador de informação: ITN021AIComentários informativos: O ID do estudo TrialShare é ITN021AI.
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