Ритуксимаб для лечения гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита (RAVE)
Терапия ритуксимабом для индукции ремиссии и толерантности при ANCA-ассоциированном васкулите (ITN021AI)
Ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) васкулит является наиболее частым типом воспаления мелких кровеносных сосудов у взрослых. АНЦА-ассоциированные васкулиты включают гранулематоз Вегенера (РГ) и микроскопический полиангиит (МПА). Ритуксимаб — это искусственно созданное антитело, используемое для лечения некоторых видов рака. Целью данного исследования является определение эффективности ритуксимаба в лечении пациентов с ГВ и МПА.
Гипотеза исследования: ритуксимаб не уступает традиционной терапии по способности вызывать ремиссию заболевания к 6-му месяцу.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Современные традиционные методы лечения АНЦА-ассоциированного васкулита (ААВ) связаны с высокой частотой неэффективности лечения, рецидивами заболевания, значительной токсичностью, а также заболеваемостью и смертностью пациентов. Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело, используемое для лечения неходжкинской лимфомы. В этом исследовании будет оцениваться эффективность ритуксимаба с глюкокортикоидами в индукции ремиссии заболевания у пациентов с тяжелыми формами ААВ (РГ и МПА).
Исследование состоит из двух фаз: 6-месячная фаза индукции ремиссии, за которой следует 12-месячная фаза поддержания ремиссии. Все участники получат не менее 1 г метилпреднизолона внутривенно пульс-пульс или дозу, эквивалентную другому глюкокортикоидному препарату. В зависимости от состояния участника он или она может получать до 3 дней метилпреднизолона внутривенно, всего 3 г метилпреднизолона (или эквивалент дозы). Во время фазы индукции ремиссии все участники будут ежедневно получать пероральный преднизолон (1 мг/кг/день, но не более 80 мг/день). Снижение дозы преднизолона будет завершено к учебному визиту на 6-м месяце.
Затем участники будут случайным образом распределены в одну из двух групп. Участники группы 1 будут получать инфузии ритуксимаба (375 мг/м^2) один раз в неделю в течение 4 недель и плацебо циклофосфамида (CYC) ежедневно в течение 3–6 месяцев. Участники группы 2 будут получать инфузии плацебо ритуксимаба один раз в неделю в течение 4 недель и ежедневно в течение CYC в течение 3–6 месяцев. Во время фазы поддержания ремиссии участники группы 1 прекратят прием плацебо CYC и начнут принимать плацебо перорально с азатиоприном (АЗА) ежедневно до 18 месяца. Участники группы 2 прекратят курс CYC и начнут принимать AZA ежедневно до 18 месяца. быть переведены в другую группу лечения, если нет особых противопоказаний. Участники любой группы, достигшие клинической ремиссии до завершения 6-месячной терапии, могут перейти с CYC/плацебо на AZA/плацебо по указанию врача.
За всеми участниками будет наблюдаться не менее 18 месяцев. Первоначально учебные визиты проводятся еженедельно, затем ежемесячно, а затем и ежеквартально по ходу исследования. Сбор крови будет происходить во время каждого исследовательского визита.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Groningen, Нидерланды, 9713 GZ
- University Hospital Groningen
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35294
- University of Alabama
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21224
- Johns Hopkins University
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02118
- Boston University
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
- Mayo Clinic Foundation
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10128
- Hospital for Special Surgery
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Соединенные Штаты, 27710
- Duke University
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44195
- The Cleveland Clinic
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Вес не менее 88 фунтов (40 кг)
- Диагностика гранулематоза Вегенера или микроскопического полиангиита в соответствии с определениями Консенсусной конференции Чапел-Хилл
- Пациент с недавно диагностированным гранулематозом Вегенера или микроскопическим полиангиитом ИЛИ должен испытывать обострение заболевания, характеризующееся: (а) активным заболеванием с показателем активности бирмингемского васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) 3 или выше, что обычно требует лечения CYC; ИЛИ (b) заболевание достаточно тяжелое, чтобы потребовать лечения CYC; ИЛИ (c) должен быть положительным либо на PR3-ANCA (ANCA, направленный против протеиназы 3), либо на MPO-ANCA (ANCA, направленный против миелопероксидазы) при скрининге.
- Готовы использовать приемлемые формы контрацепции на время исследования и в течение 1 года после прекращения приема исследуемых препаратов.
- Готовы сообщить о беременности (женщины-участницы или партнеры-мужчины), наступившей в любое время во время исследования и в течение до 1 года после прекращения приема исследуемых препаратов.
- Родитель или опекун, готовый дать информированное согласие, если применимо
Критерий исключения:
- Диагностика синдрома Чарга-Стросса в соответствии с определениями Консенсусной конференции Чапел-Хилл
- Имеют ограниченное заболевание, которое обычно не лечится с помощью CYC
- Требуется искусственная вентиляция легких из-за альвеолярного кровоизлияния
- Тяжелые аллергические реакции на человеческие или химерные моноклональные антитела в анамнезе.
- Активная системная инфекция
- Иметь инфекцию глубокого космоса, такую как остеомиелит, септический артрит или пневмонию, осложненную плевральной полостью или абсцессом легкого, в течение 6 месяцев до включения в исследование.
- История или текущая инфекция гепатита B или C
- ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) инфицированы
- Острое или хроническое заболевание печени, которое, по мнению исследователя, может помешать исследованию.
- История или активный рак, диагностированный в течение последних 5 лет. Лица с плоскоклеточным или базально-клеточным раком кожи и лица с карциномой шейки матки in situ, получившие лечебное хирургическое лечение, могут иметь право на участие в этом исследовании.
- История болезни антигломерулярной базальной мембраны (анти-GBM)
- Другие неконтролируемые заболевания, включая злоупотребление наркотиками и алкоголем, которые могут помешать исследованию.
- Беременность или кормление грудью
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Контрольная группа
|
1 г/сут внутривенно до 3 дней в течение 14 дней до приема ритуксимаба
Другие имена:
Во время фазы индукции ремиссии все участники будут ежедневно получать пероральный преднизолон (1 мг/кг/день, но не более 80 мг/день).
Снижение дозы преднизолона будет завершено к учебному визиту на 6-м месяце.
Другие имена:
2 мг/кг/день перорально в течение 1-3 месяцев
Другие имена:
2 мг/кг/день перорально в течение 4-6 месяцев
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Ритуксимаб
|
Инфузии 375 мг/м^2 один раз в неделю в течение 4 недель
Другие имена:
1 г/сут внутривенно до 3 дней в течение 14 дней до приема ритуксимаба
Другие имена:
Во время фазы индукции ремиссии все участники будут ежедневно получать пероральный преднизолон (1 мг/кг/день, но не более 80 мг/день).
Снижение дозы преднизолона будет завершено к учебному визиту на 6-м месяце.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ремиссия болезни
Временное ограничение: 6 месяцев после рандомизации
|
Бирмингемская шкала активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) равна 0, постепенное снижение дозы преднизолона успешно завершено через шесть месяцев.
BVAS/WG — это утвержденный индекс активности заболевания.
BVAS/WG предназначена для документирования нового или ухудшения клинически активного васкулита и состоит из набора пунктов, разделенных на девять систем на основе органов.
Баллы BVAS/WG варьируются от 0 до 63, при этом более высокие баллы указывают на более активное заболевание.
|
6 месяцев после рандомизации
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота выбранных нежелательных явлений у участников, получающих ритуксимаб, по сравнению с теми, кто получает обычную терапию
Временное ограничение: Через общее закрытие (определяется как 18 месяцев после того, как последний участник включен в исследование)
|
Частота нежелательных явлений для следующих явлений, которые считаются связанными с васкулитом: смерть; лейкопения или тромбоцитопения 2 степени или выше; Инфекции 3 степени или выше; Геморрагический цистит (степень 2 и ниже требует подтверждения цитоскопией); злокачественность; Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен или легочная эмболия); Госпитализация в результате заболевания или осложнения, связанного с исследуемым лечением; Инфузионные реакции (в течение 24 ч после инфузии), приводящие к прекращению дальнейших инфузий (включая аллергические реакции с высвобождением цитокинов); Нарушение мозгового кровообращения
|
Через общее закрытие (определяется как 18 месяцев после того, как последний участник включен в исследование)
|
|
Процент участников, имеющих 0 баллов по шкале BVAS/WG и успешно завершивших снижение дозы глюкокортикоидов через 6 месяцев после рандомизации
Временное ограничение: 6 месяцев после рандомизации
|
Двусторонний 95% ДИ процента участников, которые имеют бирмингемскую шкалу активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG) [1] 0 и успешно завершили снижение дозы глюкокортикоидов через 6 месяцев после рандомизации, и 2-сторонний 95% ДИ разницы между двумя группами для оценки превосходства ритуксимаба над контролем [1] BVAS/WG представляет собой индекс активности заболевания, предназначенный для документирования новых или обострений клинически активного васкулита, состоящий из элементов, разделенных на 9 систем органов. Баллы BVAS/WG варьируются от 0 до 63, при этом более высокие баллы указывают на более активное заболевание. |
6 месяцев после рандомизации
|
|
Продолжительность полной ремиссии (BVAS=0, без глюкокортикоидов), время до ограниченного и/или тяжелого обострения после ремиссии в двух группах лечения
Временное ограничение: 18 месяцев после рандомизации
|
Продолжительность полной ремиссии определяется по Бирмингемской шкале активности васкулитов для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG)[1], равной 0, и полному снижению дозы преднизолона до первой вспышки, баллу BVAS/WG больше 0 или повышению уровня преднизолона. дозирование. [1] BVAS/WG представляет собой индекс активности заболевания, предназначенный для документирования новых или обострений клинически активного васкулита, состоящий из элементов, разделенных на 9 систем органов. Баллы BVAS/WG варьируются от 0 до 63, при этом более высокие баллы указывают на более активное заболевание. |
18 месяцев после рандомизации
|
|
Продолжительность ремиссии (BVAS=0), время до ограниченного и/или тяжелого обострения после ремиссии в двух группах лечения
Временное ограничение: 18 месяцев после рандомизации
|
Продолжительность ремиссии определяется по Бирмингемской шкале активности васкулитов для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG)[1], равной 0, и полному снижению дозы глюкокортикоидов через 6 месяцев после рандомизации до первого обострения, по шкале BVAS/WG больше 0, или увеличение дозы преднизолона.
|
18 месяцев после рандомизации
|
|
Время до ремиссии (BVAS=0) от визита 1 исходного визита в двух группах лечения
Временное ограничение: 18 месяцев после рандомизации
|
Время до полной ремиссии определяется как количество дней от исходного визита (посещение 1) до 0 по Бирмингемской шкале активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG)[1]. [1] BVAS/WG представляет собой индекс активности заболевания, предназначенный для документирования новых или обострений клинически активного васкулита, состоящий из элементов, разделенных на 9 систем органов. Баллы BVAS/WG варьируются от 0 до 63, при этом более высокие баллы указывают на более активное заболевание. |
18 месяцев после рандомизации
|
|
Время до полной ремиссии (BVAS = 0, без глюкокортикоидов) от исходного визита 1 в двух группах лечения
Временное ограничение: 18 месяцев после рандомизации
|
Время до полной ремиссии определяется как количество дней от исходного визита (посещение 1) до 0 баллов по Бирмингемской шкале активности васкулита для гранулематоза Вегенера (BVAS/WG)[1] и полного снижения дозы глюкокортикоидов через 6 месяцев после рандомизации. [1] BVAS/WG представляет собой индекс активности заболевания, предназначенный для документирования новых или обострений клинически активного васкулита, состоящий из элементов, разделенных на 9 систем органов. Баллы BVAS/WG варьируются от 0 до 63, при этом более высокие баллы указывают на более активное заболевание. |
18 месяцев после рандомизации
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: John H. Stone, MD, MPH, Johns Hopkins University
- Учебный стул: Ulrich Specks, MD, Mayo Clinic
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Zarin DA. Participant-level data and the new frontier in trial transparency. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):468-9. doi: 10.1056/NEJMe1307268. No abstract available.
- Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
- Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Fessler BJ, Ding L, Viviano L, Tchao NK, Phippard DJ, Asare AL, Lim N, Ikle D, Jepson B, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Mueller M, Sejismundo LP, Mieras K, Stone JH; RAVE-ITN Research Group. Efficacy of remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):417-27. doi: 10.1056/NEJMoa1213277.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Viviano L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Ikle D, Jepson B, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Clinical outcomes of remission induction therapy for severe antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2013 Sep;65(9):2441-9. doi: 10.1002/art.38044.
- Monach PA, Warner RL, Tomasson G, Specks U, Stone JH, Ding L, Fervenza FC, Fessler BJ, Hoffman GS, Ikle D, Kallenberg CG, Krischer J, Langford CA, Mueller M, Seo P, St Clair EW, Spiera R, Tchao N, Ytterberg SR, Johnson KJ, Merkel PA. Serum proteins reflecting inflammation, injury and repair as biomarkers of disease activity in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1342-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201981. Epub 2012 Sep 12.
- Nasrallah M, Pouliot Y, Hartmann B, Dunn P, Thomson E, Wiser J, Butte AJ. Reanalysis of the Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis trial identifies granulocyte subsets as a novel early marker of successful treatment. Arthritis Res Ther. 2015 Sep 21;17(1):262. doi: 10.1186/s13075-015-0778-z.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Ding L, Ikle D, Villareal M, Lim N, Brunetta P, Fervenza FC, Monach PA, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Outcomes of nonsevere relapses in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with glucocorticoids. Arthritis Rheumatol. 2015 Jun;67(6):1629-36. doi: 10.1002/art.39104.
- Miloslavsky EM, Specks U, Merkel PA, Seo P, Spiera R, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Tchao NK, Viviano L, Ding L, Ikle D, Villarreal M, Jepson B, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh K, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Stone JH; Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis-Immune Tolerance Network Research Group. Rituximab for the treatment of relapses in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2014 Nov;66(11):3151-9. doi: 10.1002/art.38788.
- Berti A, Hillion S, Hummel AM, Son YM, Chriti N, Peikert T, Carmona EM, Abdulahad WH, Heeringa P, Harris KM, St Clair EW, Brunetta P, Fervenza FC, Langford CA, Kallenberg CG, Merkel PA, Monach PA, Seo P, Spiera RF, Stone JH, Grandi G, Sun J, Pers JO, Specks U, Cornec D; RAVE-ITN Research Group. Circulating autoreactive proteinase 3+ B cells and tolerance checkpoints in ANCA-associated vasculitis. JCI Insight. 2021 Nov 22;6(22). pii: e150999. doi: 10.1172/jci.insight.150999.
- Kronbichler A, Leierer J, Shin JI, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CGM, St Clair EW, Brunetta P, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Monach PA, Ytterberg SR, Mayer G, Specks U, Stone JH; RAVE-ITN Research Group. Association of Pulmonary Hemorrhage, Positive Proteinase 3, and Urinary Red Blood Cell Casts With Venous Thromboembolism in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov;71(11):1888-1893. doi: 10.1002/art.41017. Epub 2019 Sep 25.
- Wallace ZS, Miloslavsky EM, Cascino M, Unizony SH, Lu N, Hoffman GS, Kallenberg CGM, Langford CA, Merkel PA, Monach PA, Seo P, Spiera R, St Clair EW, Specks U, Brunetta P, Choi HK, Stone JH. Effect of Disease Activity, Glucocorticoid Exposure, and Rituximab on Body Composition During Induction Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017 Jul;69(7):1004-1010. doi: 10.1002/acr.23099.
- Unizony S, Villarreal M, Miloslavsky EM, Lu N, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CM, St Clair EW, Ikle D, Tchao NK, Ding L, Brunetta P, Choi HK, Monach PA, Fervenza F, Stone JH, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Clinical outcomes of treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis based on ANCA type. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):1166-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208073. Epub 2015 Nov 30.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Цереброваскулярные расстройства
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Заболевания дыхательных путей
- Заболевания иммунной системы
- Аутоиммунные заболевания
- Легочные заболевания
- Заболевания легких, интерстициальные
- Церебральные заболевания мелких сосудов
- Васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами
- Васкулит
- Гранулематоз Вегенера
- Микроскопический полиангиит
- Системный васкулит
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Автономные агенты
- Агенты периферической нервной системы
- Противовоспалительные агенты
- Противоревматические агенты
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противорвотные средства
- Желудочно-кишечные агенты
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Противоопухолевые агенты, гормональные
- Нейропротекторные агенты
- Защитные агенты
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Метилпреднизолон
- Циклофосфамид
- Ритуксимаб
- Преднизолон
- Азатиоприн
- Глюкокортикоиды
Другие идентификационные номера исследования
- DAIT ITN021AI
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Данные исследования/документы
-
Индивидуальный набор данных участников
Информационный идентификатор: SDY91Информационные комментарии: Идентификатор исследования ImmPort — SDY91.
-
Резюме исследования, -дизайн, -нежелательное(ые) явление(я), -резюме оценок участников, -вмешательства, -лекарства, -демографические данные, -лабораторные тесты, -механистические анализы, -файлы и др.
Информационный идентификатор: SDY91Информационные комментарии: Идентификатор исследования ImmPort — SDY91.
-
Индивидуальный набор данных участников
Информационный идентификатор: ITN021AIИнформационные комментарии: Идентификатор исследования TrialShare — ITN021AI.
-
Обзор исследования, -данные и отчеты, -список участников, -рукописи и рефераты, -наличие биообразцов.
Информационный идентификатор: ITN021AIИнформационные комментарии: Идентификатор исследования TrialShare — ITN021AI.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .