Estudo Comparando o Regime de Zevalin Sem Tratamento Adicional em Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B.
Estudo Fase III, Aberto, Prospectivo, de Dois Braços, Multicêntrico, Comparando o Regime de Zevalin Sem Tratamento Adicional em Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os objetivos deste estudo foram avaliar a eficácia e a segurança do esquema de estudo Zevalin em comparação com a observação isolada em pacientes com remissão completa (CR ou CRu) após CHOP-R de primeira linha, o estudo deveria incluir pacientes com 60 anos de idade -idade ou mais com linfoma difuso de grandes células B de Ann Arbor estágio II, III ou IV confirmado histologicamente
Pontos Finais:
Objetivo primário: Sobrevida global (OS) Objetivos secundários: Sobrevida livre de doença (DFS), qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) avaliada pelo paciente usando questionários padrão.
Número de pacientes:
Um total de 400 pacientes (200 por braço) foram planejados para serem incluídos.
- Na verdade, 68 pacientes randomizados (conjunto de análise completo; FAS) foram analisados; 34 pacientes por cada braço. O conjunto por protocolo (PPS; 65 pacientes) compreendeu 33 pacientes alocados no braço Zevalin e 32 pacientes alocados no braço de controle de observação.
Tratamento do estudo:
O regime de combinação com rituximab foi concebido em 2 passos como se segue:
- Dia 1: Administração inicial de 250 mg/m^2 de rituximabe, seguida imediatamente pela administração de 185 megabecquerel (MBq) (5 milicurie [mCi]) de [111In]-ibritumomabe tiuxetano (este último apenas em centros onde a imagem de biodistribuição ou dosimetria era obrigatório de acordo com a lei local). Em centros onde a imagem de biodistribuição ou dosimetria não foram necessárias, a primeira infusão de rituximabe foi administrada isoladamente.
- Dia 7-9: Rituximabe 250 mg/m^2, seguido imediatamente por [90Y]-ibritumomabe tiuxetano 14,8 megabecquerel/quilogramas (MBq/kg) (0,4 milicurie/kg [mCi/kg]) (dose máxima 1184 MBq) administrado como uma injeção intravenosa lenta (I.V.) durante 10 minutos. Dois dias de tratamento com uma semana de intervalo, seguidos por um período de segurança de 12 semanas.
Duração da Participação do Paciente:
Devido ao desenho sequencial, a duração total deste estudo não foi fixada. Originalmente, o estudo foi planejado em um design sequencial de grupo randomizado, de grupos paralelos.
Objetivo :
O objetivo primário deste estudo foi uma comparação inferencial entre os 2 grupos randomizados em termos de sobrevida global usando um teste triangular sequencial de grupo, uma vez que o estudo foi encerrado prematuramente a natureza sequencial de grupo pré-planejada do desenho do estudo não era aplicável a análises estatísticas . Na verdade, as variáveis de eficácia proeminentes para OS e DFS foram analisadas no FAS (idêntico ao conjunto de análise de segurança) e PPS usando estimativas de Kaplan Meier por grupo de tratamento.
Design de estudo :
Este estudo foi concebido como um estudo de Fase III prospectivo, multicêntrico, aberto, randomizado, de dois braços e grupo sequencial. O estudo foi planejado para consistir em 2 estágios: um Estágio 1 intervencional com triagem/linha de base, tratamento, segurança e períodos de acompanhamento, e um Estágio 2 não intervencional que consiste em um período de acompanhamento de longo prazo (até a conclusão do um período médio de observação de 5 anos). Esta segunda fase do estudo deveria ser iniciada apenas se a superioridade do regime de estudo de Zevalin pudesse ser demonstrada na Fase 1 anterior.
Resultados farmacocinéticos/farmacodinâmicos: Não aplicável
Extensão da exposição:
Todos os 34 pacientes randomizados para o braço de Zevalin receberam 2 infusões de rituximabe (com uma dose média de 425,0 mg em cada um dos 2 pontos de tempo de infusão). Três pacientes foram submetidos a estudos de radioimagem/dosimetria e, portanto, receberam [111In]-ibritumomabe tiuxetano no Dia 1. Todos, exceto 1 paciente, receberam uma infusão com [90Y]-ibritumomabe tiuxetano após a segunda infusão de rituximabe. A dose média variou de 765,9 -1197,0 MBq.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Jena, Alemanha
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Karlsruhe, Alemanha
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Mainz, Alemanha
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Rostock, Alemanha
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Wurzburg, Alemanha
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Brugge, Bélgica
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Gent, Bélgica
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Leuven, Bélgica
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Edmonton, Alberta, Canadá
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Canadá
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Toronto, Ontario, Canadá
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Montreal, Quebec, Canadá
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Sevilla, Espanha
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos
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California
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Berkeley, California, Estados Unidos
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Saint Petersburg, Florida, Estados Unidos
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Joliet, Illinois, Estados Unidos
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Morris, Illinois, Estados Unidos
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Overland Park, Kansas, Estados Unidos
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Shreveport, Louisiana, Estados Unidos
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos
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Saint Louis Park, Minnesota, Estados Unidos
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos
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Aberdeen, South Dakota, Estados Unidos
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Dallas, Texas, Estados Unidos
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Houston, Texas, Estados Unidos
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Norfolk, Virginia, Estados Unidos
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Helsinki, Finlândia
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Oulu, Finlândia
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Limoges, França
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Paris Cedex, França
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Toulouse Cedex, França
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Debrecen, Hungria
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Szeged, Hungria
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Dublin, Irlanda
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Galway, Irlanda
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Bologna, Itália
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Milan, Itália
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Perugia, Itália
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Pisa, Itália
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Torino, Itália
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Krakow, Polônia
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Poznan, Polônia
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Warsaw, Polônia
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Coimbra, Portugal
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Lisbon, Portugal
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Porto, Portugal
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Leicester, Reino Unido
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London, Reino Unido
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Seoul, Republica da Coréia
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Seoul, Republica da Coréia
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Malmo, Suécia
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Uddevalla, Suécia
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Umea, Suécia
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Bern, Suíça
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St Gallen, Suíça
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Bangkok, Tailândia
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Graz, Áustria
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Innsbruck, Áustria
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Confirmado histologicamente, Ann Arbor estágio II, III ou IV Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) de acordo com a classificação Revised European American Lymphoma (REAL)/Organização Mundial da Saúde (OMS).
- Revisão patológica central confirmando o diagnóstico de DLBCL e positividade do Cluster de diferenciação 20 (CD20), e nenhuma evidência de DLBCL na medula óssea
- O tratamento de primeira linha de DLBCL deve ter sido de 6 ou 8 ciclos de quimioterapia CHOP padrão em combinação com rituximabe.
- Remissão completa (CR) ou remissão completa não confirmada (CRu) de acordo com o International Workshop Response Criteria for Non Hodgkins Lymphoma (NHL) descrito por Cheson et al e modificado para este estudo após tratamento de primeira linha com CHOP-R. As varreduras de tomografia computadorizada (TC) do tórax, abdômen, pelve e pescoço (se aplicável) devem ter sido realizadas dentro de 6 semanas após a última dose do último curso de CHOP-R. A aplicabilidade da TC cervical significa que o paciente apresentava acometimento da região cervical por palpação/exame físico no primeiro diagnóstico (pré-CHOP-R).
- Revisão radiográfica central das tomografias de antes e depois do tratamento de primeira linha com CHOP-R cumprindo os requisitos radiológicos para CR/CRu
- Pacientes com 60 anos de idade ou mais no momento da randomização
- Status de desempenho da OMS (PS) de 0 a 2 dentro de 1 semana de randomização
- Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1,5 x 10^9/L dentro de 1 semana de randomização
- Hemoglobina maior ou igual a 10 g/dL dentro de 1 semana após a randomização
- Plaquetas maiores ou iguais a 150 x 10^9/L dentro de 1 semana de randomização
- Expectativa de vida de 3 meses ou mais
- Consentimento informado por escrito obtido de acordo com as diretrizes locais
Critério de exclusão:
- Presença de qualquer outra malignidade ou história de malignidade anterior, exceto tumores de pele não melanoma ou carcinoma cervical estágio 0 (in situ)
- Radioimunoterapia prévia, radioterapia ou qualquer outra terapia para LNH, exceto CHOP-R de primeira linha
- Presença de linfoma gástrico, do sistema nervoso central ou testicular no primeiro diagnóstico
- Transformação histológica do linfoma não Hodgkin (NHL) de baixo grau
- Soropositividade conhecida para vírus da hepatite C ou antígeno de superfície da hepatite B
- História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Função hepática anormal: bilirrubina total > 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou Alanina Aminotransferase > 2,5 x LSN dentro de 1 semana após a randomização
- Função renal anormal: creatinina sérica > 2,0 x LSN dentro de 1 semana após a randomização
- Não recuperação dos efeitos tóxicos da terapia CHOP-R
- Hipersensibilidade conhecida a anticorpos ou proteínas murinas ou quiméricas
- Terapia com Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF) ou Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos Macrófagos (GM-CSF) dentro de duas semanas (ou quatro semanas se peguilado) antes da triagem de amostras laboratoriais
- Doença médica grave e/ou não controlada concomitante (por exemplo, diabetes não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio dentro de 6 meses de estudo, hipertensão instável e não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada) que pode comprometer a participação no estudo
- Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar que não desejam praticar contracepção eficaz durante o estudo e não desejam ou não podem continuar a contracepção por 12 meses após a última dose do tratamento do estudo
- Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou estão amamentando atualmente
- Tratamento com medicamentos experimentais menos de 4 semanas antes do Dia 1 planejado ou não recuperação dos efeitos tóxicos de tal terapia
- Cirurgia menos de 4 semanas antes do Dia 1 planejado ou não recuperação dos efeitos colaterais de tal cirurgia
- Uso concomitante de corticosteroides sistêmicos por qualquer motivo, exceto como pré-medicação em caso de alergia conhecida ou suspeita a meios de contraste ou como pré-medicação para possíveis efeitos colaterais do tratamento com rituximabe
- Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Zevalin
Os pacientes receberam Zevalin. Zevalin Regime Terapêutico: Dia 1: Administração inicial de 250 mg/m^2 de rituximabe, seguida imediatamente pela administração de 185 MBq de [111In]-ibritumomabe tiuxetano, em centros onde a imagem de biodistribuição ou dosimetria não foi necessária, a primeira infusão de rituximabe foi administrada isoladamente . - Dia 7-9: Rituximabe 250 mg/m^2, seguido imediatamente por [90Y]-ibritumomabe tiuxetano 14,8 MBq/kg administrado como uma injeção intravenosa lenta durante 10 minutos. Dois dias de tratamento com uma semana de intervalo foram seguidos por um período de segurança de 12 semanas. |
O regime de tratamento do estudo Zevalin consistiu em 2 doses de rituximabe i.v. infusões (Dia 1 e Dia 7-9) e uma infusão de [90Y]-ibritumomabe tiuxetano em conexão com a segunda infusão de rituximabe. O regime de tratamento principal no braço de Zevalin foi: Dia 1: Rituximab i.v. infusão 250 mg/m^2 Dia 7 a 9: Rituximabe i.v. infusão de 250 mg/m^2 imediatamente seguida por [90Y]-ibritumomabe tiuxetano 14,8 MBq/kg (0,4 mCi/kg) com uma dose máxima de 1184 MBq (32 mCi), administrado como injeção intravenosa lenta durante 10 minutos.
Outros nomes:
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Sem intervenção: Observacional
Os pacientes neste braço não receberam nenhuma terapia de referência; eles permaneceram livres de qualquer terapia anti-linfoma e foram observados quanto à recaída.
Este foi um estágio não intervencional que consistiu em um período de acompanhamento de longo prazo (até a conclusão de um período médio de observação de 5 anos).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: 5 anos ou até que o paciente morra ou perca o acompanhamento
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A análise primária foi baseada no conjunto completo de análise (FAS).
Na verdade, a variável de eficácia proeminente OS foi analisada no FAS (idêntico ao conjunto de análise de segurança) e por conjunto de protocolo usando estimativas de Kaplan Meier por grupo de tratamento.
"Sobrevida global" foi definida como o intervalo de tempo mediano (em meses) desde a randomização até a morte por qualquer causa. Essa variável de tempo até o evento foi censurada na data da última consulta de acompanhamento conhecida (desde que o paciente ainda estivesse vivo naquela época).
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5 anos ou até que o paciente morra ou perca o acompanhamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de participantes com sobrevida livre de doença (DFS)
Prazo: 5 anos ou até que a doença do paciente progrida ou perca o acompanhamento
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DFS foi analisado no FAS (idêntico ao conjunto de análise de segurança) e Por protocolo usando estimativas de Kaplan Meier por grupo de tratamento. A sobrevida livre de doença foi definida como o intervalo de tempo médio (em meses) desde a randomização até a data da recaída (como avaliada pelo investigador) ou morte por qualquer causa.
Essa variável de tempo até o evento também foi censurada na data da última consulta de acompanhamento conhecida (desde que o paciente ainda estivesse vivo naquele momento).
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5 anos ou até que a doença do paciente progrida ou perca o acompanhamento
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Qualidade de Vida Relacionada à Saúde (QVRS)
Prazo: Até o mês 36
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O questionário HRQL consiste em 27 perguntas, cada uma com pontuação variando de 0 a 4. A pontuação mínima foi 0, que é denominada 'pior estado de saúde imaginável' e a pontuação máxima para um paciente foi 100, que é denominada 'melhor estado de saúde imaginável'. A classificação descritiva define o estado de saúde em termos de 5 dimensões: mobilidade, autocuidado, atividade habitual, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Cada dimensão é subdividida em 3 níveis: nenhum problema, alguns ou moderados problemas, incapazes ou problemas extremos. |
Até o mês 36
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 307940/106-20
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