A sinvastatina reduz os níveis circulantes de osteoprotegerina em pacientes com diabetes tipo 2

A diabetes tipo 2 está associada a um risco aumentado de complicações macro e microvasculares, resultantes de uma lesão generalizada do endotélio vascular. Os mecanismos fisiopatológicos que levam à doença cardiovascular (DCV) em diabéticos não estão bem definidos. No entanto, há evidências acumuladas de que os danos às células musculares lisas vasculares e às células endoteliais ocorrem em parte por estresse de cisalhamento dos vasos, alterações no óxido nítrico e aumento dos níveis de citocinas (ou seja, TNF-α: fator de necrose tumoral-α e IL-1: interleucina-1). Em última análise, isso resulta em esclerose da membrana basal causada pela proliferação de células endoteliais e aumento da permeabilidade vascular, permitindo que a proteína vaze para a matriz extracelular. As lesões ateroscleróticas também podem surgir como resultado do acúmulo de monócitos e macrófagos contendo LDL oxidado (células espumosas) na parede arterial. Este processo é iniciado pela expressão de moléculas de adesão (por exemplo, VCAM-1; molécula-1 de adesão celular vascular, ICAM; molécula de adesão celular intercelular) na superfície luminal das células endoteliais vasculares, permitindo a adesão celular e a migração para a parede vascular.

A osteoprotegerina (OPG), uma glicoproteína básica secretada e membro da superfamília de receptores do TNF, é um ativador do receptor solúvel do ligante do fator nuclear κB (RANK) (RANKL) e do ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL), embora com muito menor afinidade para TRAIL em comparação com RANKL. OPG funciona como um receptor chamariz impedindo a interação RANK-RANKL, reduzindo assim o efeito biológico. O sistema RANK-RANKL induz a diferenciação e ativação dos osteoclastos, promovendo a absorção óssea. Devido às suas propriedades como receptor isca, a OPG antagoniza esse efeito e inibe a perda óssea. Além dos efeitos nos osteoclastos, foi proposto que o sistema RANK-RANKL tenha efeitos cardiovasculares. Assim, a ativação do sistema RANK-RANKL induz a síntese de VCAM-1, prolonga a sobrevida das células endoteliais, promove a angiogênese e reduz os níveis de TNF-α. Em contraste, níveis elevados de OPG estão associados à gravidade da DCV, embora atualmente não esteja claro se essa associação reflete uma relação de causa e efeito ou é mera coincidência.

A terapia de redução de colesterol com estatinas reduz a mortalidade cardiovascular e o risco de morbidade em diabéticos e não diabéticos. De acordo com estudos recentes, as estatinas podem ter efeitos pleiotrópicos adicionais e podem, de fato, estabilizar as placas ateroscleróticas. Dados experimentais obtidos em modelos animais indicam efeitos angiogenéticos dose-dependentes e promoção da formação de estruturas vasculares. Portanto, é de interesse que estudos recentes in vitro de Ben-Tahl et al. e Rasmussen et ai. sugerem que as estatinas podem suprimir a OPG e a produção de moléculas de adesão em humanos. Assim, as células endoteliais da veia umbilical e as células do músculo liso vascular incubadas com sinvastatina e estimuladas com TNF-α e IL-1 secretaram menos OPG do que as células controle. Em circunstâncias normais, a exposição a citocinas (TNF-α e IL-1) é um poderoso estímulo para a produção de OPG nas células vasculares e, portanto, esses resultados parecem apoiar o conceito de que a sinvastatina pode melhorar alguns dos efeitos deletérios da inflamação.

Este estudo foi conduzido para examinar o efeito do tratamento com sinvastatina nos níveis circulantes de OPG e moléculas de adesão em um grupo de pacientes diabéticos tipo 2 com risco aumentado de doença cardiovascular (DCV) devido à microalbuminúria persistente. Uma vez que tanto a OPG quanto as moléculas de adesão estão associadas à DCV e potencialmente modificáveis ​​pelo tratamento com estatina, isso pode ajudar a melhorar nossa compreensão dos efeitos potencialmente pleiotrópicos das estatinas na redução da DCV.