Um estudo do vírus vaccinia recombinante para tratar o carcinoma hepatocelular primário irressecável
Um estudo randomizado de fase II-a, aberto, de JX-594 (vírus vaccinia deletado de timidina quinase mais GM-CSF) administrado por injeção intratumoral em pacientes com carcinoma hepatocelular primário irressecável
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Estima-se que o carcinoma hepatocelular (CHC) seja a terceira causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo e o quinto diagnóstico de câncer mais comum. De acordo com o National Cancer Institute (NCI), aproximadamente 17.000 novos casos de HCC são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos. No Canadá, a incidência prevista para 2007 é de 1.350 novos casos. Além disso, aproximadamente 10.000 novos casos são diagnosticados por ano na Coréia do Sul, 35.000 na UE. e 45.000 no Japão.
A taxa de sobrevida em cinco anos é estimada em <10% para todos os pacientes com CHC. Dado o prognóstico ruim desses pacientes, há uma necessidade desesperada de novas terapias.
A ressecção cirúrgica e o transplante hepático são os únicos tratamentos curativos para o CHC. Pequeno(s) tumor(es) de CHC (menos de 3 cm de diâmetro) podem ser ressecados por hepatectomia, o tratamento mais eficaz. A cirurgia foi associada a uma taxa de sobrevida de cinco anos relatada de 50-60%, mas infelizmente foi possível em apenas 10-15% dos casos. O transplante de fígado é considerado para pacientes com tumores irressecáveis, mas ainda limitados exclusivamente ao fígado, sem invasão extracapsular ou vascular no fígado e para os quais não há contra-indicações médicas para o transplante. Pacientes com CHC irressecável que não podem receber transplante de fígado e que não requerem terapia sistêmica, podem receber terapia de injeção percutânea de etanol (PEIT), ablação por radiofrequência (RFA), quimioembolização transarterial (TACE) e/ou radioembolização, dependendo do tamanho dos tumores intra-hepáticos e da função hepática subjacente.
O CHC pode ser um bom alvo para injeção IT com JX-594 devido à taxa relativamente alta de tumores acessíveis para injeção, a resposta positiva observada em um paciente com CHC em um estudo de Fase I recentemente concluído de injeção intratumoral de JX-594 no fígado , excelentes respostas tumorais em vários modelos pré-clínicos de câncer e a falta de terapia eficaz e tolerável para a maioria dos pacientes com CHC que não podem receber cirurgia curativa ou transplante hepático imediato. Além disso, especula-se que a replicação do JX-594 tem como alvo a via EGFR, e que sua disseminação dentro e entre os tumores depende da vasculatura intratumoral; O CHC tem angiogênese altamente ativada e vias de EGFR na maioria dos casos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá, L8N 1Y3
- McMaster University Medical Centre
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Busan, Coréia do Sul
- Pusan National University Hospital
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Seoul, Coréia do Sul
- Samsung Medical Center
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Seoul, Coréia do Sul
- Shin Chon Severance Hospital / Yonsei University Medical Center
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92093
- Moores UCSD Cancer Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Montana
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Billings, Montana, Estados Unidos, 59101
- Billings Clinic Cancer Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center - Liver Cancer Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão
- Confirmação histológica ou diagnóstico clínico/laboratorial de carcinoma hepatocelular (CHC) primário
- O câncer não é cirurgicamente ressecável para cura
- Criança Pugh A ou B
- Progressão tumoral durante ou após pelo menos um regime de tratamento anterior para CHC (Nota: Se as terapias padrão para CHC forem clinicamente contraindicadas ou o paciente tiver recusado esses tratamentos, o paciente pode ser elegível para este estudo)
- Pontuação de desempenho: pontuação KPS de ≥ 70
- Sobrevida prevista de pelo menos 16 semanas
- Bilirrubina total ≤ 2,5 x LSN
- AST, ALT < 5,0 x LSN
- WBC > 2.500 células/mm3 e < 50.000 células/mm3 (tratamento GCSF permitido)
- ANC > 1.250 células/mm3 (tratamento GCSF permitido)
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de hemácias permitida)
- Contagem de plaquetas ≥ 50.000 plts/mm3
- Estado de coagulação aceitável: INR ≤ 1,5 x LSN
- Função renal aceitável: Creatinina sérica < 2,0 mg/dL
- Se os pacientes forem diabéticos ou tiverem uma triagem aleatória de glicose > 160 mg/dL, uma glicemia de jejum deve ser realizada e os pacientes devem ser WNL ou Grau 1 para serem elegíveis para o estudo
- Para pacientes sexualmente ativas: capaz e disposta a se abster de sexo durante o período de tratamento e por 3 semanas após o tratamento, e usar um método de controle de natalidade aceitável por 3 meses após a última injeção com JX-594
- Capaz/disposto a assinar um formulário de consentimento por escrito aprovado pelo IRB/IEC/REB
- Capaz e disposto a cumprir os procedimentos do estudo e exames de acompanhamento, incluindo a conformidade com as "Diretrizes de controle de infecção para pacientes" (no formulário de consentimento por escrito)
Critério de exclusão:
- Tumores extra-hepáticos atuais e conhecidos que, na opinião médica do investigador, provavelmente resultarão em morbidade ou mortalidade significativa nas próximas 16 semanas.
- Grávida ou amamentando um bebê
- Infecção conhecida pelo HIV
- Infecção ativa clinicamente significativa ou condição médica descontrolada considerada de alto risco para tratamento com novos medicamentos em investigação
- Imunodeficiência significativa devido a doença subjacente (p. malignidades hematológicas, imunodeficiências congênitas e/ou infecção por HIV/AIDS) e/ou medicamentos (por exemplo, corticosteróides sistêmicos em altas doses)
- Histórico de condição esfoliativa da pele (por exemplo, eczema grave, dermatite ectópica ou distúrbio de pele semelhante) que em algum estágio exigiu terapia sistêmica
- Ascite clinicamente significativa e/ou de rápida acumulação, derrames pericárdicos e/ou pleurais
- Tumores hepáticos em um local que potencialmente resultaria em efeitos adversos clínicos significativos se o inchaço pós-tratamento do tumor ocorresse (por exemplo, tumores invadindo o trato biliar que podem afetar a drenagem)
- Doença cardíaca grave ou instável
- Malignidade do SNC atual e conhecida
- Terapia anticancerígena (por exemplo, RFA, TACE, PEIT, radioembolização, quimioterapia, cirurgia ou um medicamento experimental, etc.) dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento
- Contra-indicação absoluta para realização de exames de ressonância magnética
- Teve uma reação sistêmica grave ou efeito colateral como resultado de uma vacinação anterior contra a varíola
- Uso de medicamentos antiplaquetários ou anticoagulantes
- Uso dos seguintes agentes antivirais: ribavirina, adefovir, cidofovir (até 7 dias antes do primeiro tratamento) e PEG-IFN (até 14 dias antes do primeiro tratamento).
- Incapacidade ou falta de vontade de dar consentimento informado ou cumprir os procedimentos exigidos no protocolo
- Pacientes com contatos domiciliares que atendem a qualquer um desses critérios, a menos que arranjos de vida alternativos possam ser feitos durante o período de dosagem ativa do paciente e por 7 dias após a última dose da medicação do estudo:
- Grávida ou amamentando um bebê
- Crianças < 12 meses de idade
- História de condição esfoliativa da pele que em algum estágio exigiu terapia sistêmica
- Imunodeficiência significativa devido a doença subjacente (p. HIV/AIDS) e/ou medicamentos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Dose baixa
1e8 pfu (unidades formadoras de placa) dose total de JX-594 (vírus vaccinia recombinante) em cada um dos três (3) dias de tratamento (2 semanas de intervalo)
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Os pacientes serão randomizados 1:1 para uma das duas doses totais (1e8 ou 1e9 pfu) e injetados por via intratumoral em 1-5 tumores intra-hepáticos nos dias 1, 15 e 29.
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Experimental: Dose alta
1e9 pfu (unidades formadoras de placa) dose total de JX-594 (vírus vaccinia recombinante) em cada um dos três (3) dias de tratamento (2 semanas de intervalo)
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Os pacientes serão randomizados 1:1 para uma das duas doses totais (1e8 ou 1e9 pfu) e injetados por via intratumoral em 1-5 tumores intra-hepáticos nos dias 1, 15 e 29.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de indivíduos que alcançaram o controle da doença (doença não progressiva) em 8 semanas após o início do tratamento
Prazo: Status de progressão inicial e avaliação de resposta em 8 semanas a partir da primeira dose
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Proporção de indivíduos que alcançaram o controle da doença em 8 semanas com base em um Critério de Avaliação de Resposta modificado em Tumores Sólidos v1.0 (mRECIST).
Por mRECIST para lesões-alvo avaliadas por RM dinâmica com contraste dinâmico: Resposta Completa (CR), Desaparecimento de todos os tumores; Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma do maior diâmetro (LD) do(s) tumor(es) tomando como referência a soma da linha de base; Doença Estável (SD), quaisquer casos que não se qualifiquem para PR ou doença progressiva (PD); PD, qualquer aumento de >= 20% na soma do maior diâmetro (LD) do(s) tumor(es) tomando como referência a soma da linha de base.
Controle da Doença (DC) = CR ou PR ou SD.
Para os critérios mRECIST, novos tumores que se desenvolveram no fígado foram medidos (um novo tumor foi definido como um tumor maligno não presente na linha de base, tinha ≥ 1 cm em LD e apresentava características hipervasculares típicas de CHC).
Seu(s) diâmetro(s) máximo(s) foram incluídos na soma dos diâmetros máximos; novos tumores não foram considerados evidência de progressão.
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Status de progressão inicial e avaliação de resposta em 8 semanas a partir da primeira dose
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade do JX-594 administrado em dois níveis de dosagem
Prazo: A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas durante o período de 8 semanas de participação no estudo
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Eventos adversos graves relacionados ao tratamento em pacientes tratados com dois níveis de dose
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A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas durante o período de 8 semanas de participação no estudo
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Número de indivíduos que alcançaram o controle da doença conforme determinado usando critérios RECIST modificados intra-hepáticos
Prazo: Na semana 8
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Número de indivíduos que alcançaram o controle da doença (doença não progressiva) em 8 semanas após o início do tratamento com base nos Critérios de Avaliação de Resposta modificados em Tumores Sólidos para Carcinoma Hepatocelular (mRECIST para HCC). O mRECIST para HCC adotou o conceito de tumor viável como tecido tumoral apresentando captação na fase arterial de técnicas de imagem radiológica com contraste. (ver Lencioni e Llovet, Semin. Doença hepática 2010; 30:52-60). De acordo com mRECIST para HCC, para lesões-alvo avaliadas por RM dinâmica com contraste realçado: Resposta Completa (CR), desaparecimento de qualquer realce arterial intratumoral em todas as lesões-alvo (viáveis); Resposta Parcial (RP), >=30% de diminuição na soma dos diâmetros das lesões-alvo viáveis; Doença Estável (SD), quaisquer casos que não se qualifiquem para PR ou doença progressiva (PD); PD, qualquer aumento de >= 20% em lesões-alvo viáveis. Controle da Doença (DC) = CR ou PR ou SD. |
Na semana 8
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Sobrevivência geral mediana
Prazo: Até 760 dias após o tratamento
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Sobrevida global após o tratamento em dias
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Até 760 dias após o tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: David Kirn, MD, Jennerex Biotherapeutics
- Investigador principal: Tony Reid, Md, PhD, University of California San Diego, Moores Cancer Center
- Investigador principal: Jeong Heo, MD, PhD, Pusan National University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Heo J, Reid T, Ruo L, Breitbach CJ, Rose S, Bloomston M, Cho M, Lim HY, Chung HC, Kim CW, Burke J, Lencioni R, Hickman T, Moon A, Lee YS, Kim MK, Daneshmand M, Dubois K, Longpre L, Ngo M, Rooney C, Bell JC, Rhee BG, Patt R, Hwang TH, Kirn DH. Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer. Nat Med. 2013 Mar;19(3):329-36. doi: 10.1038/nm.3089. Epub 2013 Feb 10.
- Breitbach CJ, Arulanandam R, De Silva N, Thorne SH, Patt R, Daneshmand M, Moon A, Ilkow C, Burke J, Hwang TH, Heo J, Cho M, Chen H, Angarita FA, Addison C, McCart JA, Bell JC, Kirn DH. Oncolytic vaccinia virus disrupts tumor-associated vasculature in humans. Cancer Res. 2013 Feb 15;73(4):1265-75. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. Epub 2013 Feb 7.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças do Fígado
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Adenocarcinoma
- Carcinoma
- Carcinoma Hepatocelular
- Neoplasias Hepáticas
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Fatores biológicos
- Carboidratos
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Glicoproteínas
- Glicoconjugados
- Fatores estimuladores de colônias
- Fatores de crescimento celular hematopoiético
- Citocinas
- Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
Outros números de identificação do estudo
- JX594-IT-HEP007
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