Prevenção de nefrotoxicidade induzida por metotrexato e tempo prolongado de eliminação do medicamento com 12 horas de pré-hidratação

As infusões com altas doses de metotrexato 5 g/m2 ou 8 g/m2 estão de acordo com o protocolo da Nordic Association for Pediatric Hematology and Oncology 2000 (NOPHO-2000) usado para tratar crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). O tratamento com metotrexato 5 g/m2 também é usado para tratar crianças com linfoma não-Hodgkin, meduloblastoma e ependimoma. O metotrexato é excretado principalmente inalterado pelos rins, onde pode cursar com nefrotoxicidade aguda, resultando em tempo de eliminação prolongado do fármaco. Dados de uma investigação retrospectiva de 10 anos em nossa unidade pediátrica mostram que, apesar da alcalinização da urina e hidratação intensiva, a eliminação do metotrexato é prolongada em 20-50% das infusões. A exposição prolongada a uma concentração sérica elevada de metotrexato está associada a um aumento da frequência de mucosite e supressão da medula óssea. Além disso, a necessidade de resgate com ácido fólico é problemática, porque possivelmente pode resultar em maior risco de recidiva da LLA (Leucemia 2006; Skarby TV). A maioria dos protocolos de LLA prescreve pré-hidratação de 2 a 6 horas antes do início da infusão de metotrexato e nunca foi investigado em uma trilha randomizada controlada se um tempo maior de pré-hidratação pode prevenir a nefrotoxicidade e reduzir o risco de eliminação prolongada. Em nossa unidade pediátrica, a pré-hidratação é feita a uma taxa de 150 ml/m2/hora com uma solução de glicose a 5% com 40 mmol de bicarbonato de sódio/L e 20 mmol de cloreto de potássio/L.

Nossa principal hipótese é que 12 horas de pré-hidratação são mais eficazes na prevenção da nefrotoxicidade induzida pelo metotrexato em comparação com quatro horas de pré-hidratação. Uma criança inscrita no estudo receberá antes da metade das infusões de metotrexato 12 horas de pré-hidratação e antes da outra metade receberá quatro horas de pré-hidratação.