Comparando três esquemas diferentes de quimioterapia combinada no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária
Um estudo randomizado de Fase II de carboplatina e topotecano; Flavopiridol, Mitoxantrona e Citosina Arabinosídeo; e Sirolimus, Mitoxantrona, Etoposídeo e Citosina Arabinosídeo para o Tratamento de Adultos com Refratária Primária ou Recidiva Inicial de Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Leucemia Mielóide Aguda Recorrente em Adultos
- Leucemia Megacarioblástica Aguda do Adulto (M7)
- Leucemia Mielóide Minimamente Diferenciada Aguda do Adulto (M0)
- Leucemia Monoblástica Aguda do Adulto (M5a)
- Adulto Leucemia Monocítica Aguda (M5b)
- Adulto Leucemia Mieloblástica Aguda Com Maturação (M2)
- Adulto Leucemia Mieloblástica Aguda Sem Maturação (M1)
- Leucemia Mielóide Aguda do Adulto com Anormalidades 11q23 (MLL)
- Leucemia Mielóide Aguda do Adulto com Inv(16)(p13;q22)
- Adulto Leucemia Mielóide Aguda Com t(16;16)(p13;q22)
- Leucemia Mielóide Aguda em Adultos Com t(8;21)(q22;q22)
- Adulto Leucemia Mielomonocítica Aguda (M4)
- Adulto Eritroleucemia (M6a)
- Leucemia Eritroide Pura do Adulto (M6b)
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a taxa de remissão completa (CR) + remissão citogênica completa (CRc) + remissão morfológica completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) de carboplatina e topotecano; flavopiridol, mitoxantrona e citosina arabinósido e sirolimus, mitoxantrona, etoposido e citosina arabinósido em doentes adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) refratária ou recidivada.
OBSERVAÇÃO: como os pacientes CRc devem ser CR ou CRi, relatamos apenas a taxa de CR+CRi na seção de resultados.
II. Determinar a taxa de falha do tratamento desses esquemas. III. Determinar a incidência e a gravidade das toxicidades desses esquemas. 4. Analisar o valor preditivo das propriedades das células blásticas sugeridas para determinar a resposta. (Estudos laboratoriais correlativos) V. Determinar se os níveis pré-tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma 2 (Bcl-2) de células B ou, alternativamente, se uma alteração induzida por terapia nos níveis de topoisomerase I se correlaciona com a resposta a este regime . (Estudos laboratoriais correlativos) VI. Avaliar o impacto da evolução clonal comparando as anormalidades citogenéticas no momento da recaída com as do diagnóstico inicial e correlacionando essas anormalidades e alterações com a resposta aos regimes de tratamento deste protocolo. (Estudos de hibridização in situ citogenética e fluorescente [FISH]) VII. Estudos FISH de painel para rearranjos comuns de AML serão realizados em amostras de recidiva de AML para determinar a presença dessas anormalidades recorrentes de AML e para avaliar anormalidades sutis adicionais consistentes com a evolução clonal nessas amostras de recidiva. (Estudos citogenéticos e FISH)
ESBOÇO: Os pacientes são randomizados para 1 de 3 braços de tratamento.
TERAPIA DE INDUÇÃO:
ARM A: Os pacientes recebem carboplatina e cloridrato de topotecano por via intravenosa (IV) continuamente durante 24 horas nos dias 1-5.
ARM B: Os pacientes recebem alvocidibe IV durante 4,5 horas uma vez ao dia (QD) nos dias 1-3, citarabina IV continuamente durante 72 horas nos dias 6-8 e cloridrato de mitoxantrona IV durante 1-2 horas no dia 9.
ARM C: Os pacientes recebem sirolimus por via oral (PO) QD nos dias 2-9, cloridrato de mitoxantrona IV durante 15 minutos QD, etoposido IV durante 1 hora QD e citarabina IV durante 3 horas QD nos dias 4-8 ou 5-9. (Fechado para acumulação)
Após a conclusão da terapia de indução, os pacientes em todos os braços são submetidos a aspirado e biópsia de medula óssea. Pacientes com leucemia persistente (isto é, blastos leucêmicos >= 10%) são removidos do estudo e recebem terapia alternativa a critério do investigador. Os pacientes que atingem a RC procedem à terapia de consolidação ou recebem terapia alternativa a critério do investigador.
TERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO: Começando dentro de 2-6 semanas após a documentação de CR, os pacientes podem receber até 2 ciclos adicionais do mesmo tratamento que receberam durante a terapia de indução. Os cursos são repetidos a cada 4-10 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por até 3 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama at Birmingham
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Estados Unidos, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224-9980
- Mayo Clinic in Florida
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Iowa
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Sioux City, Iowa, Estados Unidos, 51101
- Siouxland Hematology Oncology Associates
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45236
- The Jewish Hospital
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Pennsylvania
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Danville, Pennsylvania, Estados Unidos, 17822-2001
- Geisinger Medical Center
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Hazleton, Pennsylvania, Estados Unidos, 18201
- Geisinger Medical Center-Cancer Center Hazleton
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Lewistown, Pennsylvania, Estados Unidos, 17044
- Lewistown Hospital
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State College, Pennsylvania, Estados Unidos, 16801
- Geisinger Medical Group
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State College, Pennsylvania, Estados Unidos, 16803
- Mount Nittany Medical Center
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Wilkes-Barre, Pennsylvania, Estados Unidos, 18711
- Geisinger Wyoming Valley
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Froedtert and The Medical College of Wisconsin
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Haifa, Israel, 31096
- Rambam Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão
Terapia de indução:
Os pacientes devem ter prova morfológica (de aspirado de medula óssea, esfregaços ou preparações de toque de biópsia de medula) de leucemia mielóide aguda (LMA) com >= 10% de blastos dentro de duas semanas antes da randomização de indução
- OBSERVAÇÃO: os pacientes devem ser registrados no E3903 (Protocolo laboratorial auxiliar para coleta de material de diagnóstico em pacientes considerados para o Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-American College of Radiology Imaging Network [ACRIN] Ensaios de tratamento para leucemia ou distúrbios hematológicos relacionados) e devem passar por elegibilidade testes para o estudo por citometria de fluxo multiparâmetro
- Todos os imunodiagnósticos são elegíveis para E1906, exceto leucemia promielocítica aguda (APL) (comprovada pela presença de leucemia promielocítica (PML)/receptor de ácido retinóico (RAR) alfa); casos de APL podem se tornar elegíveis se o paciente não for elegível para um teste ECOG-ACRIN APL ou se ácido retinóico all-trans ou trióxido de arsênico não for planejado como parte do regime de tratamento
Os pacientes devem se qualificar para um dos seguintes:
- Recaída =< 6 meses após a primeira CR, datada da documentação da CR até a documentação da recaída
- Recidiva entre 6-12 meses após a primeira RC
- Refratário à quimioterapia de indução inicial convencional (=< 2 ciclos) ou à primeira reindução (=< 1 ciclo)
- Fração de ejeção cardíaca normal por varredura de aquisição múltipla pré-tratamento (MUGA) ou ecocardiograma dentro de 4 semanas antes da randomização (fração de ejeção em repouso >= 50% ou aumento de >= 5% com exercício), fração de encurtamento por ecocardiograma >= 24%, ou para dentro da faixa normal de valores para a instituição
Tratamento prévio com doses de qualquer um dos seguintes:
- < 300 mg/m^2 de doxorrubicina
- < 300 mg/m^2 de daunorrubicina
- < 100 mg/m^2 de idarrubicina
- < 100 mg/m^2 de mitoxantrona
- Creatinina sérica = < 2,0 mg/dL
- Bilirrubina direta sérica < 2,0 mg/dL
Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) < 4 x limite superior do normal
- A estipulação acima para função hepática normal não se aplica se a disfunção hepática for causada por infiltração de leucemia
Antes da entrada no estudo, os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de quimioterapia e radioterapia anteriores; para pacientes refratários à quimioterapia de indução (subgrupo de pacientes descrito acima), documentação medular de leucemia residual pós-quimioterapia e qualificação para critérios de elegibilidade restantes são necessários antes da entrada no estudo (isso não requer >= 30% de blastos de medula para ser evidente, mas um mínimo de 10% de blastos devem estar presentes na medula)
- NOTA: A hidroxiureia é permitida dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
- Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2
- Pacientes com histórico de leucemia do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se houver documentação de nenhum envolvimento atual do SNC no exame do líquido cefalorraquidiano (LCR), (isto é, LCR negativo por punção lombar)
Terapia de consolidação:
- Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2
- Os pacientes devem ter CR documentada
- Os pacientes devem ter ausência de infecção ou ter infecção controlada por antibióticos; pacientes sépticos serão excluídos
- Os pacientes devem ter uma depuração de creatinina sérica > 50 cc/minuto
- Os pacientes devem ter bilirrubina direta sérica < 2,0 mg/dl e fosfatase alcalina e SGOT (AST) < 4 x limites superiores do normal
- Os pacientes devem ter uma fração de ejeção cardíaca normal por MUGA ou ecocardiograma antes da consolidação (fração de ejeção em repouso >= 50% ou >= 5% de aumento com exercício), fração de encurtamento por ecocardiograma >= 24%, ou dentro da faixa normal de valores para a instituição antes do primeiro e segundo ciclo de consolidação para os braços B e C
Critério de exclusão
Terapia de indução:
- Pacientes que tiveram recaída > 1 ano após atingir a primeira RC ou estão em >= segunda recaída
- Pacientes que tiveram um transplante alogênico ou autólogo de células-tronco anterior
- História de infarto do miocárdio recente (nos últimos três meses), insuficiência cardíaca congestiva não controlada ou arritmia cardíaca não controlada
- Tratamento prévio com carboplatina, topotecano, flavopiridol ou sirolimus
- Grávida ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo aceito e eficaz
- Dano de órgão intercorrente ou problemas médicos que proibiriam a terapia; nenhuma infecção ativa ou não resolvida
- Evidência atual de infecção fúngica invasiva; tal evidência inclui sangue positivo ou culturas ou manchas de tecidos profundos
- Tem outro tumor (ou seja, anterior) que está atualmente ativo e provavelmente interferirá no tratamento do paciente para LMA ou que provavelmente comprometerá substancialmente a morbidade ou mortalidade do paciente
Terapia de consolidação:
- Dano de órgão intercorrente ou problemas médicos que comprometerão o resultado da terapia
- Para os braços B e C, os pacientes excederam as seguintes doses de antraciclina ou seus equivalentes:
- < 300 mg/m^2 de doxorrubicina
- < 300 mg/m^2 de daunorrubicina
- < 100 mg/m^2 de idarrubicina
- < 100 mg/m^2 de mitoxantrona
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço A (carboplatina e cloridrato de topotecano)
Os pacientes recebem carboplatina e cloridrato de topotecano IV continuamente durante 24 horas nos dias 1-5.
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Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Braço B (alvocidibe, mitoxantrona, citarabina)
Os pacientes recebem alvocidib IV durante 4,5 horas QD nos dias 1-3, citarabina IV continuamente durante 72 horas nos dias 6-8 e cloridrato de mitoxantrona IV durante 1-2 horas no dia 9.
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Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Braço C (sirolimo, mitoxantrona, etoposido, citarabina)
Os pacientes recebem sirolimus PO QD nos dias 2-9, cloridrato de mitoxantrona IV durante 15 minutos QD, etoposido IV durante 1 hora QD e citarabina IV durante 3 horas QD nos dias 4-8 ou 5-9.
(Fechado para acumulação)
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Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A taxa de remissão completa (CR+CRi)
Prazo: Avaliado a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até recidiva ou morte até 3 anos a partir do registro.
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CR requer: 1. hemograma periférico: contagem de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, concentração reduzida de hemoglobina ou hematócrito não tem relação com o estado de remissão e blastos leucêmicos não devem estar presentes no sangue periférico.
2. Aspirado e biópsia de medula óssea: maturação de todas as linhagens celulares deve estar presente, ≤ 5% de blastos, bastonetes Auer não devem ser detectáveis.
3. leucemia extramedular, como envolvimento do sistema nervoso central (SNC) ou dos tecidos moles, não deve estar presente.
A CRi exige que todos os critérios para remissão completa sejam satisfeitos, exceto que os pacientes podem ter neutropenia residual (<1 x 10^9/L) ou trombocitopenia (<100 x 10^9/L).
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Avaliado a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até recidiva ou morte até 3 anos a partir do registro.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A taxa de falha do tratamento
Prazo: Avaliado a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até recidiva ou morte até 3 anos a partir do registro.
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A definição de falha do tratamento incluirá:
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Avaliado a cada 3 meses durante os primeiros 2 anos e depois a cada 6 meses até recidiva ou morte até 3 anos a partir do registro.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mark Litzow, ECOG-ACRIN Cancer Research Group
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios mieloproliferativos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Leucemia Mielomonocítica Aguda
- Leucemia Monocítica Aguda
- Leucemia Megacarioblástica Aguda
- Leucemia Eritroblástica Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Inibidores Enzimáticos
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Agentes antibacterianos
- Inibidores de proteína quinase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Inibidores da Topoisomerase I
- Carboplatina
- Etoposídeo
- Fosfato de etoposídeo
- Citarabina
- Topotecano
- Mitoxantrona
- Sirolimo
- Alvocidibe
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2009-00520 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U10CA021115 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- E1906 (Outro identificador: ECOG-ACRIN Cancer Research Group)
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