Ensaio Fase II de EVEROLIMUS ± Trastuzumabe em Câncer de Mama Metastático Refratário a Hormônios

Critério de inclusão:

Os pacientes serão incluídos no estudo com base nos seguintes critérios:

• Câncer de mama metastático refratário a hormônios definido como progressão da doença dentro de 6 meses após o início da terapia hormonal mais recente
• Pelo menos uma linha de terapia endócrina no cenário metastático
• Candidato para terapia hormonal (ER e/ou receptor de progestágeno [PR]-positivo no diagnóstico primário e no diagnóstico metastático onde o tecido está disponível)
• Câncer de mama HER2/neu-negativo por critérios padrão (imuno-histoquímica [IHC] < 3+ ou hibridação fluorescente in situ [FISH]-negativa se IHC 3+) no diagnóstico primário
• Deve ter uma biópsia no cenário metastático com expressão de HER2 de 1+ ou 2+ por IHC
• Se a biópsia da lesão metastática for realizada antes da entrada no estudo, a expressão de HER2 por IHC deve ser 1+ ou 2+
• Doença histologicamente confirmada, mensurável ou avaliável; se a doença for mensurável, critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) devem ser usados
• Expectativa de vida > 6 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Função adequada da medula óssea conforme indicado pelo seguinte:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina > 10 g/dL
• Função renal adequada, indicada por creatinina ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)
• Função hepática adequada, indicada por bilirrubina ≤ 1,5x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,3 (ou ≤ 3 em anticoagulantes)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) < 2x LSN, a menos que relacionado à doença primária
• Consentimento informado assinado
• Controle de natalidade adequado
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo com base nos seguintes critérios:

• Tratamento prévio com trastuzumabe ou outras terapias direcionadas a HER2 ou com um inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) dentro de 12 meses após a entrada no estudo (quando o câncer não era definitivamente refratário ao hormônio)
• HER2 0 ou 3+ por IHC na biópsia pré-tratamento da lesão metastática (se realizada)
• infecção ativa
• Metástases não controladas do sistema nervoso central
• Metástases viscerais com risco de vida
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Quimioterapia prévia nas últimas 4 semanas
• Radioterapia prévia nas últimas 4 semanas; radioterapia prévia para lesão indicadora (a menos que recorrência objetiva da doença ou progressão dentro do portal de radiação tenha sido documentada desde a conclusão da radiação)
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero
• História de doença cardíaca significativa, fatores de risco cardíaco ou arritmias não controladas
• Fração de ejeção < 50% ou abaixo do limite inferior da faixa normal institucional, o que for menor
• Hipersensibilidade a medicamentos em teste
• Limitações emocionais
• Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor
• Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum > 1,5 x LSN
• Doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de everolimo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da administração de everolimus)
• Pacientes que receberam tratamento prévio com um inibidor mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso

• Tomando qualquer um dos seguintes agentes:

  • Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor
  • vacinas vivas
  • Drogas ou substâncias sabidamente inibidoras ou indutoras da isoenzima citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A)