Sperimentazione di fase II di EVEROLIMUS ± Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico refrattario agli ormoni

Criterio di inclusione:

I pazienti saranno inclusi nello studio in base ai seguenti criteri:

• Carcinoma mammario metastatico ormono-refrattario definito come progressione della malattia entro 6 mesi dall'inizio della terapia ormonale più recente
• Almeno una linea di terapia endocrina nel setting metastatico
• Candidato alla terapia ormonale (ER e/o recettore progestinico [PR]-positivo alla diagnosi primaria e alla diagnosi metastatica in cui il tessuto è disponibile)
• Carcinoma mammario HER2/neu-negativo secondo criteri standard (immunoistochimica [IHC] < 3+ o ibridazione in situ fluorescente [FISH]-negativa se IHC 3+) alla diagnosi primaria
• Deve avere una biopsia nel contesto metastatico con espressione HER2 di 1+ o 2+ da IHC
• Se la biopsia della lesione metastatica viene eseguita prima dell'ingresso nello studio, l'espressione di HER2 mediante IHC deve essere 1+ o 2+
• Malattia istologicamente confermata, misurabile o valutabile; se la malattia è misurabile, devono essere utilizzati i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).
• Aspettativa di vita > 6 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da quanto segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/µL
  • Piastrine ≥ 100.000/µL
  • Emoglobina > 10 g/dL
• Adeguata funzionalità renale, come indicato dalla creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Adeguata funzionalità epatica, come indicato da bilirubina ≤ 1,5x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,3 (o ≤ 3 con anticoagulanti)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) < 2x ULN a meno che non sia correlato alla malattia primaria
• Consenso informato firmato
• Controllo delle nascite adeguato
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio in base ai seguenti criteri:

• Trattamento precedente con trastuzumab o altre terapie mirate a HER2 o con un inibitore della rapamicina bersaglio dei mammiferi (mTOR) entro 12 mesi dall'ingresso nello studio (quando il cancro non era decisamente refrattario agli ormoni)
• HER2 0 o 3+ secondo IHC su biopsia pre-trattamento della lesione metastatica (se eseguita)
• Infezione attiva
• Metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale
• Metastasi viscerali pericolose per la vita
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Precedente chemioterapia nelle ultime 4 settimane
• Precedente radioterapia nelle ultime 4 settimane; precedente radioterapia alla lesione indicatrice (a meno che la recidiva oggettiva della malattia o la progressione all'interno del portale radioattivo non sia stata documentata dopo il completamento della radioterapia)
• Tumori maligni concomitanti o tumori maligni precedenti negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del carcinoma in situ della cervice
• Storia di malattia cardiaca significativa, fattori di rischio cardiaco o aritmie incontrollate
• Frazione di eiezione < 50% o inferiore al limite inferiore dell'intervallo normale istituzionale, qualunque sia inferiore
• Ipersensibilità ai farmaci di prova
• Limiti emotivi
• - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore
• Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
• Malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente
• Una storia nota di sieropositività da HIV
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi attiva, sanguinante
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo. (Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della somministrazione di everolimus)
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus)
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni, con conseguente dispnea a riposo

• Assunzione di uno dei seguenti agenti:

  • Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore
  • Vaccini vivi
  • Farmaci o sostanze noti per essere inibitori o induttori dell'isoenzima citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A)