Phase-II-Studie mit EVEROLIMUS ± Trastuzumab bei hormonrefraktärem metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Die Patienten werden anhand der folgenden Kriterien in die Studie aufgenommen:

• Hormonrefraktärer metastasierter Brustkrebs, definiert als Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der letzten Hormontherapie
• Mindestens eine Linie der endokrinen Therapie im metastasierten Setting
• Kandidat für eine Hormontherapie (ER- und/oder Gestagenrezeptor [PR]-positiv bei Erstdiagnose und bei Metastasendiagnose, sofern Gewebe verfügbar ist)
• HER2/neu-negativer Brustkrebs nach Standardkriterien (Immunhistochemie [IHC] < 3+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]-negativ bei IHC 3+) bei Erstdiagnose
• Muss eine Biopsie in der metastasierten Umgebung mit HER2-Expression von 1+ oder 2+ durch IHC haben
• Wenn vor Studieneintritt eine Biopsie einer metastatischen Läsion durchgeführt wird, muss die HER2-Expression durch IHC 1+ oder 2+ sein
• Histologisch bestätigte, messbare oder auswertbare Erkrankung; wenn die Erkrankung messbar ist, sollten die Kriterien der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) verwendet werden
• Lebenserwartung > 6 Monate
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/µL
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
  • Hämoglobin > 10 g/dl
• Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Angemessene Leberfunktion, angezeigt durch Bilirubin ≤ 1,5x ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,3 (oder ≤ 3 bei Antikoagulanzien)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2x ULN, sofern nicht im Zusammenhang mit der Primärerkrankung
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• Ausreichende Geburtenkontrolle
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden aufgrund der folgenden Kriterien von der Studie ausgeschlossen:

• Vorherige Behandlung mit Trastuzumab oder anderen HER2-gerichteten Therapien oder mit einem Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitor innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt (wenn der Krebs nicht definitiv hormonrefraktär war)
• HER2 0 oder 3+ durch IHC bei Biopsie der metastasierten Läsion vor der Behandlung (falls durchgeführt)
• Aktive Infektion
• Unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems
• Lebensbedrohliche, viszerale Metastasen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorherige Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; vorherige Strahlentherapie der Indikatorläsion (es sei denn, ein objektives Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit innerhalb des Strahlenportals wurde seit Abschluss der Bestrahlung dokumentiert)
• Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Vorgeschichte einer signifikanten Herzerkrankung, kardialer Risikofaktoren oder unkontrollierter Arrhythmien
• Ejektionsfraktion < 50 % oder unter der Untergrenze des institutionellen Normalbereichs, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
• Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente
• Emotionale Einschränkungen
• Vorherige Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
• Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis
• Eine bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Everolimus erheblich verändern kann (z. B. Ulzeration, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Patienten mit einer aktiven, blutenden Diathese
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden. Wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Verhütungsmittel sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel. (Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.)
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt

• Einnahme eines der folgenden Mittel:

  • Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum
  • Lebendimpfstoffe
  • Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind