Incidência de Reativação da Hepatite B em Pacientes com Linfoma Não-Hodgkin

Plano de tratamento:

Um curso típico de quimioterapia com rituximabe-CHOP é o seguinte:

rituximabe 375 mg/m2 i.v., dia 1, ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v., dia 1, doxorrubicina 50 mg/m2 i.v., dia 1, vincristina 1,4 mg/m2 (máximo de 2 mg) i.v., dia 1, prednisolona 40 mg/m2 /dia p.o., dia 1 ao dia 5.

Normalmente, o tratamento será repetido a cada 3 semanas. Se os pacientes não puderem se recuperar da toxicidade induzida pela quimioterapia no horário programado do próximo curso de tratamento, a modificação da dosagem da quimioterapia ou o atraso na administração da quimioterapia serão feitos de acordo com o padrão de tratamento local e serão registrados.

O uso de terapia de componentes ou fator estimulador de colônias de granulócitos ficará a critério do investigador individual.

A medicação auxiliar, como antieméticos, será administrada de acordo com as diretrizes locais de tratamento.

Consideração estatística:

1. Procedimentos de gerenciamento de banco de dados

   Módulo padrão para descrição de procedimentos operacionais padrão para processamento de dados para garantir a qualidade e validade dos dados.

2. Apresentação dos Endpoints de Eficácia e Segurança

   2.1. O endpoint primário deste estudo é a incidência de reativação do VHB, definida por um aumento superior a 10 vezes, em comparação com os níveis nadir anteriores, do DNA do VHB, durante a quimioterapia com rituximabe-CHOP e dentro de 1 ano após o último curso de rituximabe-CHOP quimioterapia.

   2.2. Desfechos secundários: Incidência de hepatite, definida como um aumento superior a 3 vezes do nível sérico de ALT que excedeu 100 UI/L.

   Incidência de hepatite grave, definida como um surto de hepatite com aumento de ALT para mais de 10 vezes o LSN ou bilirrubina para mais de 1,5 vezes o LSN.

   Associação entre reativação do VHB e avanço sorológico (ou seja, reaparecimento do HBsAg) durante o acompanhamento Associação entre reativação do VHB e níveis de anticorpos anti-HBc durante o acompanhamento Associação entre reativação do VHB e polimorfismo da linhagem germinativa do HLA (HLA-DPA1, HLA- Genótipo DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1)/IL28B dos pacientes Sobrevida livre de progressão e sobrevida global para pacientes que recebem quimioterapia com rituximabe-CHOP.

3. Hipóteses e Determinação do Tamanho da Amostra

   Estima-se que em Taiwan a incidência de infecção por HBV 'resolvida' na população em geral seja de cerca de 50%. Uma pesquisa recente com doadores de sangue HbsAg(-) indicou que 7% dos doadores tinham DNA HBV detectável no soro. A incidência de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B em Taiwan é de 700-800 novos pacientes/ano (Taiwan Cancer Registry, http://crs.cph.ntu.edu.tw). Planejamos inscrever 150 pacientes em três anos (50 novos pacientes a cada ano).

4. Considerações estatísticas gerais

   4.1 Randomização e estratificação

   Este é um estudo de braço único. Nenhuma randomização será feita.

   4.2 População de análise

   Este estudo incluirá pacientes com NHL com evidência de infecção por HBV 'resolvida'. Os indivíduos elegíveis devem ser negativos para o antígeno de superfície do HBV no soro (HBsAg) e positivos para pelo menos um dos seguintes no soro: antígeno anti-core (anti-HBc), antígeno anti-superfície (anti-HBs) ou DNA do HBV. Os pacientes que recebem pelo menos 1 dose de quimioterapia com rituximabe-CHOP serão incluídos na população com intenção de tratar e na população de segurança. Os pacientes que concluírem pelo menos 1 curso de quimioterapia com rituximabe-CHOP serão inscritos na análise por protocolo. Os endpoints primários e secundários descritos nas Seções 2.1, 2.2 e 2.3 serão incluídos na análise por protocolo.

   4.3 Desistência

   Levando em consideração a taxa de abandono de 10%, precisamos inserir 62 pacientes por ano no estudo para que possamos concluir o recrutamento de pacientes em 3 anos.

   4.4 Linha de base

   Antes do primeiro ciclo de quimioterapia com rituximabe-CHOP, as características basais de cada paciente serão medidas.

   4.5 Estudo multicêntrico

   Este estudo será conduzido por todos os centros médicos participantes do Comitê de Doenças de Linfoma (14 centros no total). Como a quimioterapia com rituximabe-CHOP é o tratamento padrão de primeira linha para pacientes com LNH difuso de grandes células B e LNH de células foliculares, nenhuma interação central no tratamento é esperada neste estudo.

   4.6 Ajuste para testes múltiplos

   O ajuste por causa de vários testes não é necessário neste estudo.

   4.7 Análise de subgrupo

   A análise de subgrupo pré-especificada para o endpoint primário (taxa de reativação do HBV) será feita nos seguintes subgrupos:

   1. linha de base HBV DNA (+) vs. HBV DNA (-);
   2. alanina transaminase (ALT) basal normal vs. anormal.

   4.8 Listagens de Pacientes

   Listagens de pacientes individuais também devem ser fornecidas.

5. Análise interina e monitoramento de dados

   Nenhuma análise intermediária está planejada para este estudo.

6. Análise Final

Para a análise estatística final, esta seção deve indicar os procedimentos estatísticos específicos descritos no item 6 desta seção na análise de cada desfecho primário e secundário de eficácia e segurança.