Výskyt reaktivace hepatitidy B u pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem

Léčebný plán:

Typický průběh chemoterapie rituximab-CHOP je následující:

rituximab 375 mg/m2 i.v., 1. den, cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v., 1. den, doxorubicin 50 mg/m2 i.v., 1. den, vinkristin 1,4 mg/m2 (maximálně 2 mg) i.v., 1. den, 4. den prednisol /den p.o., den 1 až den 5.

Obvykle se léčba opakuje každé 3 týdny. Pokud se pacienti nemohou zotavit z toxicity vyvolané chemoterapií v časovém plánu dalšího cyklu léčby, bude úprava dávkování chemoterapie nebo oddálení podávání chemoterapie provedeno podle místního standardu léčby a bude zaznamenáno.

Použití komponentní terapie nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů bude na uvážení jednotlivého zkoušejícího.

Pomocné léky, jako jsou antiemetika, budou podávány v souladu s místními pokyny pro léčbu.

Statistická úvaha:

1. Postupy správy databáze

   Standardní modul pro popis standardních operačních postupů pro zpracování dat pro zajištění kvality a platnosti dat.

2. Prezentace koncových bodů účinnosti a bezpečnosti

   2.1. Primárním cílovým parametrem této studie je incidence reaktivace HBV, definovaná více než 10násobným zvýšením HBV DNA ve srovnání s předchozími nejnižšími hladinami během chemoterapie rituximab-CHOP a během 1 roku po posledním cyklu rituximab-CHOP chemoterapie.

   2.2. Sekundární cílové parametry: Výskyt hepatitidy, definovaný jako více než trojnásobné zvýšení hladiny ALT v séru, které přesáhlo 100 IU/l.

   Incidence těžké hepatitidy, definovaná jako vzplanutí hepatitidy se zvýšením ALT na více než 10násobek ULN nebo bilirubinu na více než 1,5násobek ULN.

   Asociace mezi reaktivací HBV a sérologickým průlomem (tj. opětovným objevením se HBsAg) během sledování Asociace mezi reaktivací HBV a hladinami anti-HBc protilátek během sledování Asociace mezi reaktivací HBV a zárodečným polymorfismem HLA (HLA-DPA1, HLA- DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1) / IL28B genotyp pacientů přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů, kteří dostávají chemoterapii rituximab-CHOP.

3. Hypotézy a stanovení velikosti vzorku

   Odhaduje se, že na Tchaj-wanu je výskyt „vyřešené“ infekce HBV v běžné populaci asi 50 %. Nedávný průzkum mezi dárci krve HbsAg(-) ukázal, že 7 % dárců mělo detekovatelnou HBV DNA v séru. Incidence difuzního velkobuněčného non-Hodgkinova lymfomu na Tchaj-wanu je 700-800 nových pacientů/rok (Taiwan Cancer Registry, http://crs.cph.ntu.edu.tw). Do tří let plánujeme zařadit 150 pacientů (každý rok 50 nových pacientů).

4. Obecné statistické úvahy

   4.1 Randomizace a stratifikace

   Jedná se o jednoramennou studii. Nebude prováděna žádná randomizace.

   4.2 Analýza populace

   Do této studie budou zařazeni pacienti NHL s průkazem „vyřešené“ infekce HBV. Způsobilé subjekty musí být negativní na sérový povrchový antigen HBV (HBsAg) a pozitivní na alespoň jeden z následujících v séru: anti-core antigen (anti-HBc), anti-povrchový antigen (anti-HBs) nebo HBV DNA. Pacienti, kteří dostanou alespoň 1 dávku chemoterapie rituximab-CHOP, budou zařazeni do populace určené k léčbě a bezpečnosti. Pacienti, kteří dokončí alespoň 1 cyklus chemoterapie rituximab-CHOP, budou zařazeni do analýzy podle protokolu. Primární a sekundární koncové body popsané v části 2.1, 2.2 a 2.3 budou zahrnuty do analýzy podle protokolu.

   4.3 Vysazení

   Vezmeme-li v úvahu 10% míru předčasného ukončení, musíme do studie zařadit 62 pacientů ročně, abychom mohli dokončit načítání pacientů do 3 let.

   4.4 Základní linie

   Před prvním cyklem chemoterapie rituximab-CHOP budou u každého pacienta změřeny základní charakteristiky.

   4.5 Multicentrická studie

   Tato studie bude provedena všemi zúčastněnými lékařskými centry Výboru pro lymfomové onemocnění (celkem 14 center). Vzhledem k tomu, že chemoterapie rituximab-CHOP je standardní léčbou první volby pro pacienty s difuzním velkobuněčným B-buněčným NHL a folikulobuněčným NHL, neočekává se v této studii žádná interakce centra na léčbě.

   4.6 Úprava pro vícenásobné testování

   Úprava z důvodu vícenásobného testování není v této studii nutná.

   4.7 Analýza podskupin

   Předem specifikovaná analýza podskupin pro primární cílový bod (rychlost reaktivace HBV) bude provedena v následujících podskupinách:

   1. základní linie HBV DNA (+) vs. HBV DNA (-);
   2. výchozí alanintransamináza (ALT) normální vs. abnormální.

   4.8 Seznamy pacientů

   Měly by být poskytnuty také seznamy jednotlivých pacientů.

5. Průběžná analýza a monitorování dat

   Pro tuto studii není plánována žádná prozatímní analýza.

6. Závěrečná analýza

Pro konečnou statistickou analýzu by tato část měla uvádět specifické statistické postupy popsané v položce 6 této části při analýze každého primárního a sekundárního koncového bodu účinnosti a bezpečnosti.