Estudo de Segurança de Dose Única para Composto para Tratar Anemia em Pacientes com Insuficiência Renal

Critério de inclusão:

1. Um homem ou mulher é elegível para se inscrever e participar deste estudo se ele/ela:

   • (Parte 1) tem Insuficiência Renal Moderada a Grave (equivalente a NKF KDOQI Estágio 3 ou 4, não recebendo diálise) conforme determinado pela Taxa de Filtração Glomerular estimada (eGFR) calculada pela equação abreviada de MDRD, OU tem Função Renal Normal determinada pela depuração de creatinina (CLCR) por meio da equação de Cockcroft-Gault, usando creatinina sérica e dados demográficos, obtidos na Triagem. Indivíduos com função renal normal não devem ter mais do que vestígios de sangue ou proteína no exame de urina de triagem.
   • (Parte 2) tem insuficiência renal grave (insuficiência renal em estágio terminal) e está em tratamento de hemodiálise estável (três vezes por semana) por 3 meses antes da triagem.
   • saudável ou considerado clinicamente estável com relação à insuficiência renal subjacente, conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação médica que inclui histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
   • tem resultados de testes laboratoriais clínicos que são considerados clinicamente estáveis ​​na opinião do Investigador Principal, especialmente se a anormalidade clínica ou parâmetro laboratorial for considerado associado à insuficiência renal subjacente do indivíduo. Um indivíduo normal com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência pode ser incluído apenas se o investigador e o monitor médico concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
2. Homem ou mulher entre 18 e 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

3. Um sujeito do sexo feminino é elegível para participar se ela for:

   - Potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/ml e estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) é confirmatória]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos descritos no protocolo se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH.

   Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.

4. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até a conclusão da visita de acompanhamento.
5. Peso corporal maior ou igual a 50 kg e IMC na faixa de 17 a 33 kg/m2 (inclusive).
6. AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina menor ou igual a 1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
7. QTcB ou QTcF < 450 ms; ou QTc < 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo. Estes podem ser baseados em um único valor de ECG ou na média de valores triplicados obtidos durante um breve período de registro.
8. Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

1. Um valor de hemoglobina na triagem é:

   • Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino ou mulheres na pós-menopausa: > 16,5 g/dL
   • Mulheres saudáveis: > 15,5 g/dL
   • Indivíduos masculinos ou femininos com insuficiência renal: <10 g/dL
2. Os valores dos parâmetros hematológicos na Triagem, apenas para indivíduos saudáveis, estão fora do intervalo de referência e clinicamente significativos considerados pelo Investigador e Monitor Médico

3. Os valores dos seguintes testes na triagem, apenas para indivíduos saudáveis, são:

   • TIBC: fora do intervalo de referência
   • Ferro sérico: fora da faixa de referência
   • Ferritina sérica: fora do intervalo de referência
4. CPK anormal clinicamente significativo determinado pelo investigador e pelo monitor médico.
5. Um antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo positivo ou resultado de anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses da triagem.
6. Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
7. Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos. Uma triagem de drogas pré-estudo positiva, para medicamentos que são prescritos a um sujeito para condição(ões) pré-existente(s), pode ser permitida se, na opinião do Investigador e do Monitor Médico, o medicamento não interferir nos procedimentos do estudo ou comprometer o sujeito segurança.
8. Histórico de abuso ou dependência de drogas dentro de 6 meses após o estudo.
9. Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 ml) de cerveja, 1 copo (125 ml) de vinho ou 1 medida (25 ml) de destilado.
10. História de uso regular de tabaco ou contendo nicotina em excesso de 10 cigarros por dia ou equivalente e incapacidade de se abster do uso de tabaco ou nicotina desde a admissão na unidade de pesquisa clínica até a alta para cada período de dosagem.
11. Uso de medicamentos prescritos conhecidos por serem inibidores de BCRP.
12. Uso de medicamentos não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico, o medicamento não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
13. Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do monitor médico, contra-indica sua participação.
14. História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina. (se a unidade de pesquisa clínica usar heparina para manter a permeabilidade da cânula intravenosa)
15. Indivíduos com uma condição pré-existente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal e/ou função hepática que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção dos medicamentos do estudo. Exemplos de condições que podem interferir na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal incluem colecistectomia, cirurgia de bypass gastrointestinal, gastrectomia parcial ou total, ressecção do intestino delgado, vagotomia, má absorção, doença de Crohn, colite ulcerativa ou espru celíaco. Exemplos de condições que podem interferir na função hepática incluem a síndrome de Gilbert.
16. História de úlcera péptica.
17. Indivíduos com doença renal policística.
18. Sujeitos pós-transplante renal.
19. História de tumor maligno. O câncer de pele não melanoma que foi definitivamente removido é permitido.
20. Mulheres grávidas conforme determinado pelo teste positivo de Beta-hCG no soro na triagem ou antes da dosagem.
21. Fêmeas lactantes.
22. Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
23. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos, estilo de vida e/ou restrições alimentares descritos no protocolo.
24. Consumo de vinho tinto, laranjas de sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pummelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas das frutas proibidas de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo no Período de Dosagem 1 até a coleta do amostra de sangue farmacocinética final no Período de Dosagem 2, a menos que, na opinião do Investigador e do Monitor Médico, isso não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
25. O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for mais longo).
26. Exposição a mais de quatro produtos experimentais em investigação nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
27. Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.