Einzeldosis-Sicherheitsstudie für eine Verbindung zur Behandlung von Anämie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

1. Ein Mann oder eine Frau ist zur Anmeldung und Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn er/sie:

   • (Teil 1) hat eine mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (entspricht NKF KDOQI Stadium 3 oder 4, erhält keine Dialyse), bestimmt durch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet durch die abgekürzte MDRD-Gleichung, ODER hat eine normale Nierenfunktion, bestimmt durch die Kreatinin-Clearance (CLCR) über die Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung von Serumkreatinin und demografischen Daten, die beim Screening erhalten wurden. Personen mit normaler Nierenfunktion sollten bei der Screening-Urinanalyse nicht mehr als Spuren von Blut oder Protein aufweisen.
   • (Teil 2) hat eine schwere Nierenfunktionsstörung (Nierenversagen im Endstadium) und war vor dem Screening drei Monate lang einer stabilen Hämodialysebehandlung (dreimal wöchentlich).
   • ansonsten gesund oder als klinisch stabil im Hinblick auf eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung angesehen, wie von einem verantwortungsbewussten und erfahrenen Arzt auf der Grundlage einer medizinischen Beurteilung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung festgestellt.
   • über klinische Labortestergebnisse verfügt, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes als klinisch stabil gelten, insbesondere wenn die klinische Anomalie oder der Laborparameter als mit der zugrunde liegenden Nierenfunktionsstörung des Probanden verbunden angesehen wird. Ein normaler Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs kann nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfer und der medizinische Monitor übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren mit sich bringt und die Studienabläufe nicht beeinträchtigt.
2. Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

3. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie:

   - Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal, definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) bestätigend]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus zweifelhaft ist, müssen eine der im Protokoll beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um vor der Studieneinschreibung eine Bestätigung des postmenopausalen Status zu ermöglichen. Bei den meisten Formen der HRT vergehen zwischen dem Absetzen der Therapie und der Blutentnahme mindestens 2–4 Wochen; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab.

   Nach der Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.

4. Männliche Probanden müssen einer der im Protokoll aufgeführten Verhütungsmethoden zustimmen. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Abschluss der Nachuntersuchung eingehalten werden.
5. Körpergewicht größer oder gleich 50 kg und BMI im Bereich von 17 bis 33 kg/m2 (einschließlich).
6. AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin kleiner oder gleich 1,5xULN (isoliertes Bilirubin >1,5xULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %).
7. QTcB oder QTcF < 450 ms; oder QTc < 480 ms bei Probanden mit Bündelzweigblock. Diese können auf einem einzelnen EKG-Wert oder dem Durchschnitt dreifacher Werte basieren, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum ermittelt wurden.
8. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

1. Ein Hämoglobinwert beim Screening beträgt:

   • Gesunde männliche Probanden oder Frauen nach der Menopause: > 16,5 g/dl
   • Gesunde weibliche Probanden: > 15,5 g/dL
   • Männliche oder weibliche Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion: <10 g/dl
2. Die Werte der hämatologischen Parameter beim Screening, nur für gesunde Probanden, liegen außerhalb des Referenzbereichs und sind vom Prüfer und medizinischen Monitor als klinisch signifikant erachtet

3. Die Werte der folgenden Tests beim Screening, nur für gesunde Probanden, sind:

   • TIBC: außerhalb des Referenzbereichs
   • Serumeisen: außerhalb des Referenzbereichs
   • Serumferritin: außerhalb des Referenzbereichs
4. Klinisch signifikante abnormale CPK, bestimmt durch den Prüfer und den medizinischen Monitor.
5. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder ein positiver Hepatitis-C-Antikörper vor der Studie innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
6. Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
7. Ein positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie. Eine Mindestliste der Drogen, auf die untersucht wird, umfasst Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Cannabinoide und Benzodiazepine. Ein positives Drogenscreening vor der Studie für Medikamente, die einem Probanden wegen einer oder mehrerer bereits bestehender Erkrankungen verschrieben werden, kann zulässig sein, wenn nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Beobachters das Medikament die Studienabläufe nicht beeinträchtigt oder den Probanden gefährdet Sicherheit.
8. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach der Studie.
9. Anamnese regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
10. Vorgeschichte des regelmäßigen Konsums von tabak- oder nikotinhaltigen Zigaretten über 10 Zigaretten pro Tag oder gleichwertig und die Unfähigkeit, von der Aufnahme in die klinische Forschungseinheit bis zur Entlassung für jeden Dosierungszeitraum auf den Tabak- oder Nikotinkonsum zu verzichten.
11. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie BCRP-Inhibitoren sind.
12. Einnahme nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Enzyminduktor ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, das Medikament beeinträchtigt nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors nicht die Studienabläufe oder beeinträchtigt die Sicherheit des Probanden.
13. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder Bestandteile davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
14. Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie. (wenn die klinische Forschungseinheit Heparin verwendet, um die Durchgängigkeit einer intravenösen Kanüle aufrechtzuerhalten)
15. Probanden mit einer Vorerkrankung, die die normale Anatomie oder Motilität des Magen-Darm-Trakts und/oder die Leberfunktion beeinträchtigt und die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte. Beispiele für Erkrankungen, die die normale Magen-Darm-Anatomie oder -Motilität beeinträchtigen könnten, sind Cholezystektomie, Magen-Darm-Bypass-Operation, teilweise oder vollständige Gastrektomie, Dünndarmresektion, Vagotomie, Malabsorption, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Zöliakie. Beispiele für Erkrankungen, die die Leberfunktion beeinträchtigen könnten, sind das Gilbert-Syndrom.
16. Vorgeschichte einer Magengeschwürerkrankung.
17. Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung.
18. Patienten nach einer Nierentransplantation.
19. Vorgeschichte eines bösartigen Tumors. Nicht-melanozytärer Hautkrebs, der definitiv entfernt wurde, ist erlaubt.
20. Schwangere Frauen, bestimmt durch einen positiven Serum-Beta-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
21. Stillende Weibchen.
22. Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb eines Zeitraums von 56 Tagen zu einer Spende von mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukten führen würde.
23. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren oder Lebensstil- und/oder Ernährungseinschränkungen einzuhalten.
24. Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften der verbotenen Früchte ab 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments im Dosierungszeitraum 1 bis zur Entnahme des letzte pharmakokinetische Blutprobe in Dosierungszeitraum 2, es sei denn, der Prüfer und der medizinische Monitor sind der Meinung, dass dies die Studienabläufe nicht beeinträchtigt oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigt.
25. Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Dosierungstag in der aktuellen Studie ein experimentelles Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (was auch immer länger ist).
26. Exposition gegenüber mehr als vier experimentellen Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag.
27. Das Subjekt ist geistig oder geschäftsunfähig.