化合物治疗肾功能不全患者贫血的单剂量安全性研究

纳入标准：

1. 如果男性或女性符合以下条件，则他/她有资格注册和参与本研究：

   • （第 1 部分）有中度至重度肾功能不全（相当于 NKF KDOQI 第 3 或 4 阶段，未接受透析），根据由简化的 MDRD 方程计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) 确定，或具有正常肾功能，由肌酐清除率确定(CLCR) 通过 Cockcroft-Gault 方程，使用筛选时获得的血清肌酐和人口统计数据。 肾功能正常的受试者在筛查尿液分析中的血液或蛋白质含量不应超过痕量。
   • （第 2 部分）患有严重的肾功能损害（终末期肾功能衰竭），并且在筛选前已接受稳定的血液透析治疗（每周 3 次）3 个月。
   • 根据包括病史、身体检查、实验室测试和心脏监测在内的医学评估，由负责任且经验丰富的医生确定的其他方面健康或被认为临床稳定的潜在肾功能损害。
   • 临床实验室测试结果在首席研究员看来在临床上是稳定的，特别是如果临床异常或实验室参数被认为与受试者的潜在肾功能损害有关。 仅当研究者和医疗监督员同意该发现不太可能引入额外的风险因素并且不会干扰研究程序时，才可以包括临床异常或实验室参数超出参考范围的正常受试者。
2. 签署知情同意书时年龄在 18 至 65 岁之间的男性或女性。

3. 符合以下条件的女性受试者有资格参加：

   - 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经 [在有疑问的情况下，血样同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 MlU/ml 和雌二醇 < 40 pg/ml (<140 pmol/L) 是确证]。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用方案中描述的一种避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。

   在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。

4. 男性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一。 从首次服用研究药物到完成随访访问，必须遵循该标准。
5. 体重大于或等于 50 公斤且 BMI 在 17 - 33 公斤/平方米（含）范围内。
6. AST、ALT、碱性磷酸酶和胆红素小于或等于 1.5xULN（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
7. QTcB 或 QTcF < 450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者 QTc < 480 毫秒。 这些可以基于单个 ECG 值或在简短记录期间获得的一式三份值的平均值。
8. 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。

排除标准：

1. 筛选时的血红蛋白值为：

   • 健康男性受试者或绝经后女性：> 16.5 g/dL
   • 健康女性受试者：> 15.5 g/dL
   • 肾功能受损的男性或女性受试者：<10 g/dL
2. 筛选时的血液学参数值，仅针对健康受试者，超出参考范围，并且研究者和医疗监督员认为具有临床意义

3. 筛选时以下测试的值（仅针对健康受试者）是：

   • TIBC：超出参考范围
   • 血清铁：超出参考范围
   • 血清铁蛋白：超出参考范围
4. 由研究者和医疗监督员确定的具有临床意义的异常 CPK。
5. 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果。
6. HIV 抗体检测呈阳性。
7. 研究前药物/酒精筛查呈阳性。 将被筛选的最少药物清单包括安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、大麻素和苯二氮卓类药物。 如果研究人员和医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或损害受试者，则可以允许对针对既往病症开给受试者的药物进行阳性预研究药物筛查安全。
8. 研究后 6 个月内有药物滥用或依赖史。
9. 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为男性平均每周摄入量 > 21 个单位或女性 > 14 个单位。 一个单位相当于 8 克酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
10. 每天经常使用含烟草或尼古丁的香烟超过 10 支或等量的历史，并且在每个给药期从进入临床研究单位到出院都无法戒除烟草或尼古丁的使用。
11. 使用已知是 BCRP 抑制剂的处方药。
12. 在第一次服用前 7 天（如果药物是潜在的酶诱导剂，则为 14 天）或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用非处方药，包括维生素、草药和膳食补充剂（包括圣约翰草）研究药物的剂量，除非研究者和医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或危及受试者安全。
13. 对任何研究药物或其成分敏感的历史，或者药物或其他过敏史，研究者或医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
14. 对肝素敏感或肝素诱导的血小板减少症的病史。 （如果临床研究单位使用肝素维持静脉插管通畅）
15. 患有干扰正常胃肠道解剖结构或运动和/或肝功能的既往疾病的受试者，这些疾病可能会干扰研究药物的吸收、代谢和/或排泄。 可能干扰正常胃肠道解剖结构或运动的病症示例包括胆囊切除术、胃肠道旁路手术、部分或全部胃切除术、小肠切除术、迷走神经切断术、吸收不良、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或口炎性腹泻。 可能会干扰肝功能的疾病的例子包括吉尔伯特综合征。
16. 消化性溃疡病史。
17. 患有多囊肾病的受试者。
18. 肾移植后受试者。
19. 恶性肿瘤病史。 已明确切除的非黑色素瘤皮肤癌是允许的。
20. 在筛选时或给药前通过阳性血清 Beta-hCG 测试确定的怀孕女性。
21. 哺乳期女性。
22. 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
23. 不愿意或不能遵循协议中概述的程序或生活方式和/或饮食限制。
24. 从第 1 给药期研究药物首次给药前 7 天至收集给药周期 2 中的最终药代动力学血样，除非研究者和医疗监督员认为这不会干扰研究程序或危及受试者安全。
25. 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了实验研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
26. 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的实验研究产品。
27. 对象在精神上或法律上无行为能力。