Oxaliplatina/Irinotecano/Bevacizumabe seguido de Docetaxel/Bevacizumabe em pacientes com câncer gástrico localmente avançado ou metastático inoperável

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado
• Adenocarcinoma gástrico comprovado histologicamente
• Doença mensurável ou avaliável, inoperável localmente avançada ou metastática. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST.
• Sem quimioterapia paliativa e/ou imunoterapia prévia
• Expectativa de vida de mais de 3 meses
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0 - 2
• Capacidade de entender e cumprir os requisitos do protocolo do estudo e participação no estudo
• Pacientes de ambos os sexos são elegíveis para entrar no estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e devem usar métodos contraceptivos eficazes (p. dispositivo intrauterino (DIU), pílulas anticoncepcionais ou dispositivo de barreira) começando 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo até 6 meses após a dose final do medicamento do estudo.
• Estado hematológico:

Leucócitos ≥ 3 x 109/l Plaquetas ≥ 100 x 109/l • Função renal: Creatinina sérica: ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN)

• Função hepática: AST e ALT: < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN se houver metástases hepáticas Fosfatase alcalina: < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN se houver metástases hepáticas Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

• O paciente deve ter um INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x LSN dentro de 7 dias antes da randomização
• Avaliações iniciais realizadas antes do início do tratamento: avaliações clínicas e de sangue não mais de 7 dias antes do primeiro curso planejado; avaliação tumoral (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) não mais do que 4 semanas antes do primeiro curso planejado

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens que não usam métodos contraceptivos eficazes.
• Terapia concomitante contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica) ou
• Tratamento neo/adjuvante com irinotecano e/ou docetaxel e/ou bevacizumabe
• Pacientes com doença localmente avançada que são candidatos a terapia curativa (incluindo operação e/ou quimioterapia e/ou radioterapia).
• História prévia de enteropatia crônica, diarreia crônica, obstrução/subobstrução intestinal não resolvida ou radioterapia abdominopélvica extensa.
• Malignidade anterior, exceto câncer gástrico, nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Evidência de metástase no SNC no início do estudo. Uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 28 dias antes da randomização é obrigatória para excluir o envolvimento do SNC em caso de suspeita clínica de metástase do SNC.
• Neuropatia periférica (NCI CTC grau ≥ 1).
• Função renal inadequada:
• função renal adequada: deve ser ≥ 60 mL/min. A fórmula de Cockroft e Gault é recomendada para o cálculo da depuração da creatinina. Pacientes com depuração de creatinina logo abaixo de 60 ml/min podem ser elegíveis se uma depuração de creatinina medida (com base na coleta de urina de 24 horas ou outro método confiável) for ≥ 60 ml/min.
• A vareta de urina para proteinúria deve ser < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína/24 horas.
• Distúrbios médicos ou psiquiátricos graves que possam interferir no consentimento informado do paciente ou no cumprimento dos requisitos do protocolo ou que contra-indicam o uso de um medicamento experimental ou colocam o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa (incluindo infecção ativa aguda ou crônica por HBV ou HCV).
• Processo inflamatório intra abdominal agudo.
• Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg) ou clinicamente significativa (i.e. ativa) doença cardiovascular, por exemplo acidentes cerebrovasculares (≤ 6 meses antes da randomização), infarto do miocárdio (≤ 6 meses antes da randomização), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação ou potencialmente interferindo com o protocolo de tratamento.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Evidência de tumor invadindo os principais vasos sanguíneos na imagem. O investigador ou o radiologista local deve excluir evidências de tumor totalmente contíguo, circundando ou estendendo-se para o lúmen de um grande vaso sanguíneo (p. artéria pulmonar ou veia cava superior).
• Distúrbio de coagulação descontrolado grave ou complicações tromboembólicas (histórico de embolias ou tromboses) dentro de 6 meses antes do início do estudo ou histórico de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia com risco de sangramento.
• Grandes procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo ou grandes procedimentos cirúrgicos planejados ao longo do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de qualquer procedimento cirúrgico realizado antes de 4 semanas antes da entrada no estudo.
• Cirurgia de pequeno porte, incluindo inserção de um cateter permanente, dentro de 48 horas antes da primeira infusão de bevacizumabe.
• Terapia anticoagulante concomitante ou recente (dentro de 10 dias). O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
• Tratamento diário crônico com aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia).
• Tratamento diário crônico com corticosteroides orais (dose > 10 mg/dia equivalente a metilprednisolona). Esteroides inalatórios e cursos curtos de esteroides orais para antiemese ou como estimulante do apetite são permitidos.
• História conhecida de Trombose Venosa Profunda (TVP) e/ou embolia pulmonar (EP).
• Ferida que não cicatriza, úlcera péptica ativa ou fratura óssea.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição ou sangramento gastrointestinal ativo.
• Tratamento concomitante com um medicamento experimental ou participação em outro ensaio clínico.
• Contra-indicações para o regime do estudo ou hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.