Oxaliplatino/Irinotecan/Bevacizumab seguiti da Docetaxel/Bevacizumab in pazienti inoperabili con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato
• Adenocarcinoma gastrico istologicamente provato
• Malattia localmente avanzata o metastatica misurabile o valutabile, inoperabile. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST.
• Nessuna precedente chemioterapia palliativa e/o immunoterapia
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2
• Capacità di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo di studio e la partecipazione alla sperimentazione
• I pazienti di entrambi i sessi sono idonei per l'ingresso nello studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e devono usare una contraccezione efficace (ad es. dispositivo intrauterino (IUD), pillola anticoncezionale o dispositivo di barriera) a partire da 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio fino a 6 mesi dopo la dose finale del farmaco in studio.
• Stato ematologico:

Leucociti ≥ 3 x 109/l Piastrine ≥ 100 x 109/l •Funzione renale: creatinina sierica: ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)

•Funzione epatica: AST e ALT: < 2,5 x ULN o < 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche Fosfatasi alcalina: < 2,5 x ULN o < 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN

• Il paziente deve avere un INR ≤ 1,5 e aPTT ≤ 1,5 x ULN entro 7 giorni prima della randomizzazione
• Valutazioni di base eseguite prima dell'inizio del trattamento: valutazioni cliniche e del sangue non più di 7 giorni prima del primo ciclo pianificato; valutazione tumorale (TC o MRI) non più di 4 settimane prima del primo ciclo pianificato

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne in età fertile e uomini che non usano misure contraccettive efficaci.
• Terapia antitumorale concomitante (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica) o
• Trattamento neo/adiuvante con Irinotecan e/o docetaxel e/o Bevacizumab
• Pazienti con malattia localmente avanzata candidati a terapia curativa (comprese operazioni e/o chemioterapia e/o radioterapia).
• Storia precedente di enteropatia cronica, diarrea cronica, ostruzione/subostruzione intestinale irrisolta o radioterapia addominopelvica estesa.
• Precedenti tumori maligni diversi dal cancro gastrico negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo e/o del carcinoma in situ della cervice.
• Evidenza di metastasi del SNC al basale. È obbligatoria una scansione TC o RM entro 28 giorni prima della randomizzazione per escludere il coinvolgimento del SNC in caso di sospetto clinico di metastasi del SNC.
• Neuropatia periferica (grado NCI CTC ≥ 1).
• Funzionalità renale inadeguata:
• funzionalità renale adeguata: dovrebbe essere ≥ 60 ml/min. Per il calcolo della clearance della creatinina si raccomanda la formula di Cockroft e Gault. I pazienti con una clearance della creatinina appena inferiore a 60 ml/min possono essere idonei se una clearance della creatinina misurata (basata sulla raccolta delle urine delle 24 ore o altro metodo affidabile) è ≥ 60 ml/min.
• Il dipstick urinario per la proteinuria deve essere < 2+. I pazienti con proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine/24 ore.
• Gravi disturbi medici o psichiatrici che interferirebbero con il consenso informato del paziente o il rispetto dei requisiti del protocollo o che controindicano l'uso di un farmaco sperimentale o mettono il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
• Infezione attiva batterica, virale o fungina (compresa l'infezione acuta o cronica attiva da HBV o HCV).
• Processo infiammatorio intra addominale acuto.
• Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) o clinicamente significativa (es. attiva) malattie cardiovascolari, ad esempio accidenti cerebrovascolari (≤ 6 mesi prima della randomizzazione), infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima della randomizzazione), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci o che potenzialmente interferiscono con il protocollo di trattamento.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
• Evidenza di tumore che invade i principali vasi sanguigni all'imaging. Lo sperimentatore o il radiologo locale deve escludere l'evidenza di un tumore completamente contiguo, circostante o esteso nel lume di un vaso sanguigno maggiore (ad es. arteria polmonare o vena cava superiore).
• - Grave disturbo della coagulazione non controllato o complicanze tromboemboliche (storia di embolie o trombosi) nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio o storia di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia con rischio di sanguinamento.
• Interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o interventi chirurgici maggiori pianificati durante il corso dello studio. I pazienti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi procedura chirurgica condotta prima di 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Chirurgia minore, compreso l'inserimento di un catetere a permanenza, entro 48 ore prima della prima infusione di bevacizumab.
• Terapia anticoagulante concomitante o recente (entro 10 giorni). È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
• Trattamento giornaliero cronico con aspirina (> 325 mg/die) o clopidogrel (> 75 mg/die).
• Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi orali (dose di > 10 mg/die di metilprednisolone equivalente). Sono consentiti steroidi per via inalatoria e brevi cicli di steroidi orali per l'antiemesi o come stimolante dell'appetito.
• Storia nota di trombosi venosa profonda (TVP) e/o embolia polmonare (PE).
• Ferita che non guarisce, ulcera peptica attiva o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento o sanguinamento gastrointestinale attivo.
• Trattamento concomitante con un farmaco sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico.
• Controindicazioni per il regime in studio o ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.