Oxaliplatine/irinotécan/bévacizumab suivis de docétaxel/bévacizumab chez les patients inopérables atteints d'un cancer gastrique localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé
• Adénocarcinome gastrique prouvé histologiquement
• Maladie localement avancée ou métastatique mesurable ou évaluable, inopérable. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST.
• Aucun antécédent de chimiothérapie palliative et/ou d'immunothérapie
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0 - 2
• Capacité à comprendre et à se conformer aux exigences du protocole d'étude et de la participation à l'essai
• Les patients des deux sexes sont éligibles pour participer à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et doivent utiliser une contraception efficace (par ex. dispositif intra-utérin (DIU), pilules contraceptives ou dispositif de barrière) commençant 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Statut hématologique :

Leucocytes ≥ 3 x 109/l Plaquettes ≥ 100 x 109/l • Fonction rénale : Créatinine sérique : ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

• Fonction hépatique : AST et ALT : < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN en cas de métastases hépatiques Phosphatase alcaline : < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN en cas de métastases hépatiques Taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN

• Le patient doit avoir un INR ≤ 1,5 et un TCA ≤ 1,5 x LSN dans les 7 jours précédant la randomisation
• Évaluations de base réalisées avant le début du traitement : évaluations cliniques et sanguines pas plus de 7 jours avant le premier traitement prévu ; évaluation tumorale (scanner ou IRM) pas plus de 4 semaines avant le premier traitement prévu

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Femmes en âge de procréer et hommes n'utilisant pas de contraception efficace.
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique) ou
• Traitement Néo/Adjuvant avec Irinotecan et/ou docetaxel et/ou Bevacizumab
• Patients atteints d'une maladie localement avancée qui sont candidats à un traitement curatif (y compris opération et/ou chimiothérapie et/ou radiothérapie).
• Antécédents d'entéropathie chronique, de diarrhée chronique, d'occlusion/sous-obstruction intestinale non résolue ou de radiothérapie abdominopelvienne étendue.
• Antécédent de malignité autre que le cancer gastrique au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau et/ou du carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement.
• Preuve de métastases du SNC au départ. Une tomodensitométrie ou une IRM dans les 28 jours précédant la randomisation est obligatoire pour exclure une atteinte du SNC en cas de suspicion clinique de métastases du SNC.
• Neuropathie périphérique (grade NCI CTC ≥ 1).
• Fonction rénale inadéquate :
• fonction rénale adéquate : doit être ≥ 60 mL/min. La formule de Cockroft et Gault est recommandée pour le calcul de la clairance de la créatinine. Les patients dont la clairance de la créatinine est légèrement inférieure à 60 ml/min peuvent être éligibles si la clairance de la créatinine mesurée (basée sur un prélèvement d'urine sur 24 heures ou une autre méthode fiable) est ≥ 60 ml/min.
• La jauge d'urine pour la protéinurie doit être < 2+. Les patients présentant une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine par bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent présenter < 1 g de protéines/24 heures.
• Troubles médicaux ou psychiatriques graves qui interféreraient avec le consentement éclairé du patient ou le respect des exigences du protocole ou qui contre-indiquent l'utilisation d'un médicament expérimental ou exposent le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Infection bactérienne, virale ou fongique active (y compris une infection aiguë ou chronique active par le VHB ou le VHC).
• Processus inflammatoire intra-abdominal aigu.
• Hypertension non contrôlée (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg) ou cliniquement significative (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire, par exemple accident vasculaire cérébral (≤ 6 mois avant la randomisation), infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant la randomisation), angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association, ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par médicaments ou pouvant interférer avec le protocole de traitement.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
• Preuve d'une tumeur envahissant les principaux vaisseaux sanguins à l'imagerie. L'investigateur ou le radiologue local doit exclure toute preuve de tumeur entièrement contiguë à, entourant ou s'étendant dans la lumière d'un vaisseau sanguin majeur (par ex. artère pulmonaire ou veine cave supérieure).
• Trouble de la coagulation grave non contrôlé ou complications thrombo-emboliques (antécédents d'embolies ou de thromboses) dans les 6 mois précédant le début de l'étude ou antécédents de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie avec risque de saignement.
• Interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude ou interventions chirurgicales majeures planifiées tout au long de l'étude. Les patients doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale effectuée avant 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
• Chirurgie mineure, y compris l'insertion d'un cathéter à demeure, dans les 48 heures précédant la première perfusion de bevacizumab.
• Traitement anticoagulant concomitant ou récent (dans les 10 jours). L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
• Traitement quotidien chronique par aspirine (> 325 mg/jour) ou clopidogrel (> 75 mg/jour).
• Traitement quotidien chronique par corticoïdes oraux (dose > 10 mg/jour équivalent méthylprednisolone). Les stéroïdes inhalés et les cures courtes de stéroïdes oraux pour anti-vomissements ou comme stimulant de l'appétit sont autorisés.
• Antécédents connus de thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou d'embolie pulmonaire (EP).
• Plaie non cicatrisante, ulcère peptique actif ou fracture osseuse.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant l'inscription ou de saignement gastro-intestinal actif.
• Traitement concomitant avec un médicament expérimental ou participation à un autre essai clinique.
• Contre-indications pour le schéma thérapeutique de l'étude ou hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.