Metabolismo de NNK entre afro-americanos (Project 5)

O câncer de pulmão é a causa mais comum de morte por câncer nos Estados Unidos, com o número anual de casos estimado em 162.460 mortes por ano. É mais prevalente em afro-americanos em comparação com europeus-americanos. O tabagismo causa até 90% dos cânceres de pulmão, sendo o principal fator de risco tanto em afro-americanos quanto em europeus-americanos.

As nitrosaminas específicas do tabaco (TSNA) estão entre os carcinógenos mais significativos nos produtos de tabaco. Vários estudos internacionais documentam claramente a ocorrência de quantidades substanciais desses carcinógenos tanto no tabaco não queimado quanto na fumaça do tabaco. Um dos mais prevalentes desses compostos, 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), está presente tanto no tabaco não queimado quanto na fumaça do cigarro e é um carcinógeno pulmonar notavelmente eficaz em animais de laboratório. , induzindo tumores pulmonares em roedores independente da via de administração. 4-(Metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanol (NNAL), um metabólito do NNK, também é um carcinógeno pulmonar. O NNK foi classificado pela Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer como carcinógeno do Grupo 1 (cancerígeno para humanos). Consistente com isso, 2 estudos recentes do nosso grupo demonstraram que os níveis de NNAL no soro ou na urina estão relacionados ao câncer de pulmão em fumantes.

Nosso objetivo principal é conduzir uma análise abrangente de biomarcadores urinários de ativação metabólica e desintoxicação de NNK em fumantes afro-americanos e europeus-americanos. Nossa hipótese é que, após o ajuste para o nível de tabagismo, a contribuição relativa dos biomarcadores de ativação metabólica de NNK para a quantidade total de metabólitos de NNK será maior em afro-americanos em comparação com europeus-americanos. Nosso objetivo secundário é medir em células esfoliadas da mucosa oral de adutos de DNA de fumantes afro-americanos e europeus-americanos formados como resultado da ativação metabólica de NNK. Os resultados dessas medições fornecerão uma medida direta dos danos ao DNA induzidos por NNK em fumantes e serão críticos para a compreensão do equilíbrio entre a excreção urinária de metabólitos de NNK e a extensão da ligação de DNA de NNK. Nossa hipótese é que os afro-americanos terão no DNA de suas células da mucosa oral níveis mais elevados de adutos de DNA derivados de NNK em comparação com os europeus-americanos. Finalmente, investigaremos a relação entre os níveis de adutos de DNA derivados de NNK medidos em células da mucosa oral e as taxas de reparo desses adutos em linfócitos cultivados de nossos sujeitos. Essas medições nos permitirão avaliar mais completamente o papel das variações no metabolismo de NNK nas diferenças observadas no risco de câncer de pulmão entre fumantes europeus e afro-americanos. Esperamos que os afro-americanos tenham menor capacidade de reparar danos ao DNA induzidos por NNK em comparação aos europeus-americanos, e isso se correlacionará com níveis mais altos de adutos de DNA bucal derivados de NNK.