Metabolisme af NNK blandt afroamerikanere (Project 5)

Lungekræft er den mest almindelige årsag til kræftdød i USA, med det årlige antal tilfælde anslået til 162.460 dødsfald om året. Det er mere udbredt hos afroamerikanere sammenlignet med europæiske amerikanere. Cigaretrygning forårsager op til 90% af lungekræft, hvilket er den største risikofaktor hos både afroamerikanere og europæiske amerikanere.

Tobaksspecifikke nitrosaminer (TSNA) er blandt de vigtigste kræftfremkaldende stoffer i tobaksvarer. Flere internationale undersøgelser dokumenterer klart forekomsten af ​​betydelige mængder af disse kræftfremkaldende stoffer i både uforbrændt tobak og tobaksrøg. En af de mest udbredte af disse forbindelser, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK), er til stede i både uforbrændt tobak og cigaretrøg og er et bemærkelsesværdigt effektivt lungekræftfremkaldende stof i forsøgsdyr. inducerer lungetumorer hos gnavere uafhængigt af indgivelsesvejen. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), en metabolit af NNK, er også et lungekræftfremkaldende stof. NNK er blevet klassificeret af International Agency for Research on Cancer som et gruppe 1 kræftfremkaldende stof (kræftfremkaldende for mennesker). I overensstemmelse med dette har 2 nyere undersøgelser fra vores gruppe vist, at niveauer af NNAL i serum eller urin er relateret til lungekræft hos rygere.

Vores primære mål er at udføre en omfattende analyse af urinbiomarkører for NNK metabolisk aktivering og afgiftning hos afroamerikanske og europæiske amerikanske rygere. Vi antager, at efter justering for rygeniveau, vil det relative bidrag fra biomarkørerne for NNK-metabolisk aktivering til den samlede mængde af NNK-metabolitter være højere hos afroamerikanere sammenlignet med europæiske amerikanere. Vores sekundære mål er at måle i eksfolierede mundslimhindeceller fra afroamerikanske og europæiske amerikanske rygere DNA-addukter dannet som et resultat af NNK metabolisk aktivering. Resultaterne af disse målinger vil give et direkte mål for NNK-induceret DNA-skade hos rygere og vil være afgørende for en forståelse af balancen mellem urinudskillelsen af ​​NNK-metabolitter og omfanget af NNK DNA-binding. Vi antager, at afroamerikanere vil have højere niveauer af NNK-afledte DNA-addukter i deres mundslimhindecellers DNA sammenlignet med europæiske amerikanere. Til sidst vil vi undersøge forholdet mellem niveauer af NNK-afledte DNA-addukter målt i mundslimhindeceller og hastighederne for reparation af disse addukter i dyrkede lymfocytter fra vores forsøgspersoner. Disse målinger vil give os mulighed for mere fuldstændigt at evaluere rollen af ​​variationer i NNK-metabolisme i de observerede forskelle i lungekræftrisiko mellem europæiske amerikanske og afroamerikanske rygere. Vi forventer, at afroamerikanere vil have lavere kapacitet til at reparere NNK-induceret DNA-skade sammenlignet med europæiske amerikanere, og dette vil korrelere med højere niveauer af NNK-afledte bukkale DNA-addukter.