NNK:n aineenvaihdunta afroamerikkalaisten keskuudessa (Project 5)

Keuhkosyöpä on yleisin syöpäkuolemien syy Yhdysvalloissa, ja vuosittainen tapausten lukumääräksi arvioidaan 162 460 kuolemaa vuodessa. Se on yleisempää afroamerikkalaisilla kuin eurooppalaisilla amerikkalaisilla. Tupakointi aiheuttaa jopa 90 % keuhkosyövistä, mikä on tärkein riskitekijä sekä afroamerikkalaisilla että eurooppalaisilla amerikkalaisilla.

Tupakkaspesifiset nitrosamiinit (TSNA) ovat tupakkatuotteiden merkittävimpiä syöpää aiheuttavia aineita. Useat kansainväliset tutkimukset osoittavat selvästi, että näitä syöpää aiheuttavia aineita esiintyy huomattavia määriä sekä palamattomassa tupakassa että tupakansavussa. Yksi yleisimmistä näistä yhdisteistä, 4-(metyylinitrosamino)-1-(3-pyridyyli)-1-butanoni (NNK), on sekä palamattomassa tupakassa että tupakansavussa, ja se on erittäin tehokas keuhkosyöpää aiheuttava aine koe-eläimissä. , joka aiheuttaa keuhkokasvaimia jyrsijöillä antoreitistä riippumatta. 4-(Metyylinitrosamino)-1-(3-pyridyyli)-1-butanoli (NNAL), NNK:n metaboliitti, on myös keuhkosyöpää aiheuttava aine. Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos on luokitellut NNK:n ryhmän 1 karsinogeeniksi (ihmisille syöpää aiheuttavaksi). Tämän mukaisesti ryhmämme kaksi viimeaikaista tutkimusta ovat osoittaneet, että seerumin tai virtsan NNAL-tasot liittyvät tupakoitsijoiden keuhkosyöpään.

Ensisijainen tavoitteemme on suorittaa kattava analyysi NNK:n metabolisen aktivaation ja detoksifikaation virtsan biomarkkereista afroamerikkalaisilla ja eurooppalaisamerikkalaisilla tupakoitsijoilla. Oletamme, että tupakointitason mukauttamisen jälkeen NNK:n metabolisen aktivaation biomarkkerien suhteellinen osuus NNK-metaboliittien kokonaismäärästä on suurempi afroamerikkalaisilla kuin eurooppalaisilla amerikkalaisilla. Toissijaisena tavoitteenamme on mitata afroamerikkalaisten ja eurooppalaisten amerikkalaisten tupakoitsijoiden kuoriutuneista suun limakalvosoluista NNK:n metabolisen aktivaation seurauksena muodostuneita DNA-addukteja. Näiden mittausten tulokset tarjoavat suoran mittauksen NNK:n aiheuttamasta DNA-vauriosta tupakoitsijoilla, ja ne ovat kriittisiä NNK-metaboliittien virtsaan erittymisen ja NNK-DNA:n sitoutumisasteen välisen tasapainon ymmärtämisessä. Oletamme, että afroamerikkalaisten suun limakalvosolujen DNA:ssa on enemmän NNK-peräisiä DNA-addukteja kuin eurooppalaisilla amerikkalaisilla. Lopuksi tutkimme suhdetta suun limakalvosoluissa mitattujen NNK-peräisten DNA-adduktien tasojen ja näiden additiotuotteiden korjautumisnopeuksien välillä koehenkilöidemme viljellyissä lymfosyyteissä. Nämä mittaukset antavat meille mahdollisuuden arvioida täydellisemmin NNK-aineenvaihdunnan vaihteluiden roolia havaituissa eroissa keuhkosyövän riskissä eurooppa-amerikkalaisten ja afroamerikkalaisten tupakoitsijoiden välillä. Odotamme, että afroamerikkalaisten kyky korjata NNK:n aiheuttamia DNA-vaurioita on pienempi kuin eurooppalaisilla amerikkalaisilla, ja tämä korreloi NNK-peräisten bukkaalisten DNA-adduktien korkeampien tasojen kanssa.