Metabolisme van NNK onder Afro-Amerikanen (Project 5)

Longkanker is de meest voorkomende doodsoorzaak door kanker in de Verenigde Staten, met een geschat jaarlijks aantal gevallen van 162.460 sterfgevallen per jaar. Het komt vaker voor bij Afro-Amerikanen in vergelijking met Europese Amerikanen. Het roken van sigaretten veroorzaakt tot 90% van de longkanker en is de belangrijkste risicofactor bij zowel Afro-Amerikanen als Europese Amerikanen.

Tabaksspecifieke nitrosaminen (TSNA) behoren tot de belangrijkste kankerverwekkende stoffen in tabaksproducten. Meerdere internationale studies documenteren duidelijk het voorkomen van substantiële hoeveelheden van deze kankerverwekkende stoffen in zowel onverbrande tabak als tabaksrook. Een van de meest voorkomende van deze verbindingen, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK), is aanwezig in zowel onverbrande tabak als sigarettenrook en is een opmerkelijk effectief longcarcinogeen bij proefdieren , waardoor longtumoren bij knaagdieren worden veroorzaakt, onafhankelijk van de toedieningsweg. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), een metaboliet van NNK, is ook een carcinogeen voor de longen. NNK is door het International Agency for Research on Cancer geclassificeerd als een kankerverwekkende stof van groep 1 (kankerverwekkend voor de mens). In overeenstemming hiermee hebben 2 recente studies van onze groep aangetoond dat niveaus van NNAL in serum of urine verband houden met longkanker bij rokers.

Ons primaire doel is om een ​​uitgebreide analyse uit te voeren van urinaire biomarkers van NNK-metabole activering en ontgifting bij Afro-Amerikaanse en Europees-Amerikaanse rokers. We veronderstellen dat, na correctie voor het rookniveau, de relatieve bijdrage van de biomarkers van NNK-metabolische activering aan de totale hoeveelheid NNK-metabolieten hoger zal zijn bij Afro-Amerikanen in vergelijking met Europese Amerikanen. Ons secundaire doel is het meten in geëxfolieerde mondslijmvliescellen van Afro-Amerikaanse en Europees-Amerikaanse rokers DNA-adducten gevormd als gevolg van NNK-metabolische activering. De resultaten van deze metingen zullen een directe meting bieden van NNK-geïnduceerde DNA-schade bij rokers, en zullen van cruciaal belang zijn voor een goed begrip van de balans tussen de urinaire uitscheiding van NNK-metabolieten en de mate van NNK-DNA-binding. We veronderstellen dat Afro-Amerikanen in het DNA van hun mondslijmvliescellen hogere niveaus van NNK-afgeleide DNA-adducten zullen hebben in vergelijking met Europese Amerikanen. Ten slotte zullen we de relatie onderzoeken tussen niveaus van NNK-afgeleide DNA-adducten gemeten in mondslijmvliescellen en de herstelsnelheid van deze adducten in gekweekte lymfocyten van onze proefpersonen. Deze metingen zullen ons in staat stellen om de rol van variaties in het NNK-metabolisme in de waargenomen verschillen in longkankerrisico tussen Europees-Amerikaanse en Afro-Amerikaanse rokers vollediger te evalueren. We verwachten dat Afro-Amerikanen een lager vermogen zullen hebben om NNK-geïnduceerde DNA-schade te herstellen in vergelijking met Europese Amerikanen, en dit zal correleren met hogere niveaus van NNK-afgeleide buccale DNA-adducten.