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Marcadores de estresse oxidativo na homocistinúria hereditária e o impacto da taurina

7 de junho de 2018 atualizado por: University of Colorado, Denver

A deficiência de cistationina beta-sintase é uma doença hereditária que resulta na elevação de uma substância chamada homocisteína (Hcy) no sangue e na urina. Indivíduos com esse distúrbio têm um risco muito alto de desenvolver coágulos sanguíneos e correm o risco de desenvolver anormalidades oculares e ósseas. Os tratamentos atuais são geralmente difíceis de seguir e podem falhar. O desenvolvimento de terapias adicionais foi limitado pela falta de compreensão de como a doença funciona.

O objetivo deste estudo é verificar se o estresse oxidativo e a inflamação estão envolvidos no processo da doença e se a suplementação de curto prazo com taurina é um tratamento eficaz.

Fonte de financiamento: FDA.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A homocistinúria deficiente em cistationina beta-sintase (CBSDH) é uma doença hereditária que resulta na elevação de uma substância chamada homocisteína (Hcy) no sangue e na urina. Indivíduos com esse distúrbio têm um risco muito alto de desenvolver coágulos sanguíneos que podem causar um derrame ou outros problemas com risco de vida. Além disso, esses indivíduos apresentam anormalidades nos tecidos ósseo e articular.

O tratamento atual com uma dieta extremamente rigorosa e medicação (betaína) é muito difícil de seguir e muitas vezes falha. O desenvolvimento de estratégias de tratamento adicionais tem sido limitado pela falta de conhecimento e compreensão de como esta doença funciona. Portanto, é necessário entender melhor o que causa os coágulos sanguíneos e as anormalidades dos tecidos ósseos e articulares.

Novos dados sugerem que o estresse oxidativo e a inflamação desempenham um papel central em animais com esta doença. Dados limitados em humanos com esta doença também apóiam isso. Além disso, dados de animais com esta doença sugerem que a taurina, uma substância natural do corpo e produto alimentar, que é baixa nesses pacientes, atenua esse efeito. Este estudo é projetado para acompanhar esses dados.

O objetivo do estudo é aumentar nossa compreensão do processo da doença nesse distúrbio e ver em um estudo piloto se a suplementação de curto prazo com taurina é uma intervenção eficaz. Os objetivos do estudo são:

  1. ver se as substâncias (marcadores) associadas ao estresse oxidativo e à inflamação aumentam em indivíduos com CBSDH
  2. veja se os níveis desses marcadores se relacionam com os níveis de homocisteína
  3. veja se os níveis desses marcadores diminuem com a suplementação de taurina a curto prazo
  4. veja como os vasos sanguíneos e as plaquetas (pequenas substâncias no sangue que ajudam a coagular o sangue) funcionam em indivíduos com CBSDH, se sua capacidade de trabalhar está relacionada aos níveis de marcadores de estresse oxidativo e inflamação e se a suplementação de taurina melhora a forma como eles funcionam
  5. ver se as alterações da resistência óssea estão relacionadas com os níveis de marcadores de inflamação.

As hipóteses a serem investigadas são as seguintes:

  • Biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação estão aumentados em indivíduos com CBSDH
  • O grau de elevação dos biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação é relativo ao grau de elevação da homocisteína, principal substância acumuladora dessa doença.
  • O tratamento com taurina atenua a elevação de biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação.
  • A função endotelial (função dos vasos sanguíneos) é anormal em indivíduos com CBSDH mesmo quando recebem terapia padrão e melhora com a suplementação de taurina.
  • A agregação plaquetária crônica, um achado variável em indivíduos com CBSDH, é atenuada com a suplementação de taurina.
  • A diminuição da densidade mineral óssea está relacionada ao aumento de marcadores inflamatórios na CBSDH.

Além disso, será desenvolvida a farmacocinética basal (quanta taurina está no sangue) de doses farmacológicas orais de taurina.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

15

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • University of Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Childrens Hospital Colorado
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27708
        • Duke University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Childrens Hospital of Philadelphia

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

4 anos a 45 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Um diagnóstico bioquímico, molecular ou enzimático confirmado de homocistinúria clássica devido à deficiência de cistationina beta-sintase (OMIM 236200)
  2. E não responde totalmente à terapia (por exemplo, níveis totais de homocisteína (tHcy) acima de 50 µmol/L na terapia, incluindo na terapia B6)
  3. Ter mais de 8 anos e menos de 50 anos. Os primeiros quatro pacientes serão adultos (de 18 a 50 anos)
  4. Ser capaz e disposto a fornecer consentimento informado

Critério de exclusão:

  1. Gravidez: Mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas do estudo, pois a influência da gravidez nos marcadores não é conhecida nem a segurança da suplementação de taurina na gravidez.

  2. Ingestão contínua de antioxidantes:

    1. Indivíduos que atualmente tomam taurina, bebidas energéticas de venda livre contendo taurina ou outros antioxidantes em altas doses e não desejam descontinuar isso durante o período do estudo (incluindo um período de lavagem de 2 semanas) serão excluídos, pois essa ingestão provavelmente afetará os resultados laboratoriais.
    2. Os indivíduos que tomam vitamina C como tratamento prescrito para a homocistinúria serão excluídos, pois a terapia antioxidante pode afetar os marcadores antioxidantes e de inflamação. (Como a vitamina C não é o tratamento padrão para esta doença, prevemos que isso tenha um impacto mínimo no recrutamento.)
    3. Indivíduos que atualmente tomam inibidores da agregação plaquetária, como salicilato de forma auto-prescrita, e não desejam descontinuar isso durante o período do estudo (incluindo um período de washout de pelo menos duas semanas antes do estudo) serão excluídos, pois a ingestão de salicilato afetará os resultados do estudo de plaquetas. Indivíduos que tomam salicilato (ou outros inibidores da agregação plaquetária) prescritos como terapia para homocistinúria ou outros problemas de saúde não serão solicitados a interromper a medicação. Eles participarão do estudo, mas serão excluídos apenas dos estudos de plaquetas.
  3. Interações medicamentosas: Indivíduos incapazes ou que não desejam se abster do uso de inibidores cíclicos de guanosina monofosfato (cGMP) fosfodiesterase 5 (como Viagra) durante o período do estudo serão excluídos dos estudos de dilatação mediada por fluxo induzido por nitroglicerina de acordo com as contraindicações conhecidas da bula.

  4. Estado inflamatório:

    1. Indivíduos que tenham uma doença crônica significativa que tenha um componente inflamatório acentuado serão excluídos do estudo, pois a doença afetará os marcadores inflamatórios.
    2. Pacientes com uma doença aguda, que pode afetar os biomarcadores inflamatórios, serão adiados para entrada no estudo até que a doença aguda seja resolvida. A entrada no estudo em um dia posterior será oferecida.
  5. Evento cardiovascular recente. Eventos cardiovasculares (AVC, infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose ou hipertensão não controlada) podem interferir nos estudos da função plaquetária e com vários mediadores durante os primeiros meses após o evento. Os pacientes que tiveram tal evento nos últimos 6 meses serão excluídos.
  6. Hipertrigliceridemia. Indivíduos com nível de triglicerídeos acima de 300 mg/dl serão excluídos do estudo.
  7. Consentimento informado: Os indivíduos que não desejam ou não podem consentir, ou no caso de menores que não desejam ou não podem consentir, serão excluídos por falta de capacidade de garantir o consentimento informado.

  8. Conformidade e integridade do estudo: Indivíduos que antecipam uma incapacidade de cumprir os procedimentos e requisitos do estudo serão excluídos.

    -

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Taurina
Tratamento com Taurina
Medicamento: taurina
Tome Taurina por 4 1/2 dias, duas doses por dia
Outros nomes:
  • Não aplicável. Sem outros nomes.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Diferença nas Substâncias Reativas ao Ácido Tiobarbitúrico (TBARS) em Indivíduos com Homocistinúria Deficiente em Cistationina Beta Sintase (CBSDH) Pré e Pós Tratamento com Taurina.
Prazo: Linha de base e após 4 dias de terapia.
TBARS foram medidos no plasma via absorbância colorimétrica. TBARS são um marcador de estresse oxidativo. Eles são formados como um subproduto da oxidação lipídica (gordura). Os TBARS refletem predominantemente o nível de malondialdeído (MDA), uma substância formada a partir da quebra de ácidos graxos poliinsaturados.
Linha de base e após 4 dias de terapia.
Diferença no fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) em indivíduos com CBSDH pré e pós-tratamento com taurina.
Prazo: Linha de base e após 4 dias de tratamento.
O TNF-alfa foi medido no plasma através do ensaio de alta sensibilidade Luminex. O TNF-alfa é uma proteína sinalizadora, ou citocina, que promove uma resposta inflamatória.
Linha de base e após 4 dias de tratamento.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Diferença na função endotelial (função dos vasos sanguíneos) em indivíduos com CBSDH antes e depois do tratamento com taurina
Prazo: Linha de base e após 4,5 dias de tratamento com taurina
A função endotelial foi medida por estudos de dilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial Doppler.
Linha de base e após 4,5 dias de tratamento com taurina
Diferença na função endotelial (função dos vasos sanguíneos) em indivíduos com níveis de CBSDH e homocisteína superiores a 125 micromoles/L antes e depois do tratamento com taurina.
Prazo: Linha de base e após 4,5 dias de terapia.
A função endotelial foi medida por estudos de dilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial Doppler.
Linha de base e após 4,5 dias de terapia.
Diferença na função endotelial (função dos vasos sanguíneos) em indivíduos com CBSDH e valores de FMD pré-exposição à taurina inferiores a 10 mm pré e pós-tratamento com taurina.
Prazo: Linha de base e após 4,5 dias de terapia.
A função endotelial foi medida por estudos de dilatação mediada por fluxo (FMD) da artéria braquial Doppler.
Linha de base e após 4,5 dias de terapia.
Porcentagem de indivíduos com densidade mineral óssea diminuída.
Prazo: Linha de base
A densidade mineral óssea foi avaliada por meio de absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) de corpo inteiro com densidade óssea corrigida para a idade. O valor absoluto de DEXA não foi usado para análise, em vez disso, valores abaixo de 2 desvios padrão do normal foram considerados como evidência de osteoporose.
Linha de base

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) em indivíduos com CBSDH comparadas ao nível de homocisteína.
Prazo: Linha de base
TBARS foram medidos no plasma via absorbância colorimétrica. A homocisteína foi medida no soro por cromatografia gasosa/espectrometria de massa (GC/MS) em um laboratório clínico aprovado por Alterações de Melhorias de Laboratório Clínico (CLIA). TBARS são um marcador de estresse oxidativo. Os TBARS são formados como um subproduto da oxidação lipídica (gordura). Os TBARS refletem predominantemente o nível de malondialdeído (MDA), uma substância formada a partir da quebra de ácidos graxos poliinsaturados.
Linha de base
Determinação do nível basal de taurina, nível máximo de taurina no primeiro dia, nível mínimo no primeiro dia e nível mínimo no quarto dia de tratamento com taurina.
Prazo: Os níveis de taurina foram obtidos antes da administração de taurina e em , t=0,5, t=1, t=2, t=3, t=4, t=6, t=8, t=12 e 96 horas.
A taurina foi medida no plasma via cromatograma líquido (LC)-MS/MS.
Os níveis de taurina foram obtidos antes da administração de taurina e em , t=0,5, t=1, t=2, t=3, t=4, t=6, t=8, t=12 e 96 horas.
Diferença nos triglicerídeos em indivíduos com CBSDH recebendo doses baixas e doses-alvo de taurina pré e pós-tratamento com taurina (avaliação de segurança)
Prazo: Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Os triglicerídeos foram medidos em um laboratório clínico aprovado pela CLIA. Os triglicerídeos são uma gordura natural. Níveis elevados durante um longo período de tempo podem aumentar as chances de doenças cardíacas. Níveis superiores a 1000 mg/dl durante um curto período de tempo podem aumentar as chances de pancreatite.
Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Diferença nos triglicerídeos em indivíduos com CBSDH recebendo dose-alvo de taurina antes e depois do tratamento com taurina (avaliação de segurança)
Prazo: Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Os triglicerídeos foram medidos em um laboratório clínico aprovado pela CLIA. Os triglicerídeos são uma gordura natural, altos níveis durante um longo período de tempo podem aumentar as chances de doenças cardíacas. Níveis superiores a 1000 mg/dl durante um curto período de tempo podem aumentar as chances de pancreatite.
Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Diferença na pressão arterial sistólica em indivíduos com CBSDH recebendo dose baixa e dose-alvo de taurina antes e depois do tratamento com taurina (avaliação de segurança).
Prazo: Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Diferença na pressão arterial diastólica em indivíduos com CBSDH recebendo tanto dose baixa quanto dose-alvo de taurina antes e depois do tratamento com taurina (avaliação de segurança).
Prazo: Linha de base e após 4 dias de tratamento.
Linha de base e após 4 dias de tratamento.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Colorado, Denver

Investigadores

  • Investigador principal: Johan VanHove, MD PhD MBA, University of Colorado, Denver

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de janeiro de 2010

Conclusão Primária (Real)

1 de dezembro de 2017

Conclusão do estudo (Real)

1 de dezembro de 2017

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

30 de agosto de 2010

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

30 de agosto de 2010

Primeira postagem (Estimativa)

1 de setembro de 2010

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

9 de julho de 2018

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

7 de junho de 2018

Última verificação

1 de junho de 2018

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 08-1376
  • FDR003907 (Número de outro subsídio/financiamento: FDA)

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