Marqueurs de stress oxydatif dans l'homocystinurie héréditaire et l'impact de la taurine
7 juin 2018 mis à jour par: University of Colorado, Denver
Le déficit en cystathionine bêta-synthase est une maladie héréditaire qui entraîne une élévation d'une substance appelée homocystéine (Hcy) dans le sang et l'urine. Les personnes atteintes de ce trouble ont un risque très élevé de développer des caillots sanguins et sont à risque de développer des anomalies oculaires et osseuses. Les traitements actuels sont généralement difficiles à suivre et peuvent échouer. Le développement de thérapies supplémentaires a été limité par le manque de compréhension du fonctionnement de la maladie.
Le but de cette étude est de voir si le stress oxydatif et l'inflammation sont impliqués dans le processus de la maladie et si une supplémentation à court terme en taurine est un traitement efficace.
Source de financement : FDA.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
L'homocystinurie déficiente en cystathionine bêta-synthase (CBSDH) est une maladie héréditaire qui entraîne une élévation d'une substance appelée homocystéine (Hcy) dans le sang et l'urine. Les personnes atteintes de ce trouble ont un risque très élevé de développer des caillots sanguins qui peuvent provoquer un accident vasculaire cérébral ou d'autres problèmes potentiellement mortels. De plus, ces personnes présentent des anomalies des tissus osseux et articulaires.
Le traitement actuel avec un régime extrêmement strict et des médicaments (bétaïne) est très difficile à suivre et échoue souvent. Le développement de stratégies de traitement supplémentaires a été limité par un manque de connaissances et de compréhension du fonctionnement de cette maladie. Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre les causes des caillots sanguins et des anomalies des tissus osseux et articulaires.
De nouvelles données suggèrent que le stress oxydatif et l'inflammation jouent un rôle central chez les animaux atteints de cette maladie. Des données limitées sur les humains atteints de cette maladie le confirment également. De plus, les données provenant d'animaux atteints de cette maladie suggèrent que la taurine, une substance corporelle naturelle et un produit alimentaire, qui est faible chez ces patients, atténue cet effet. Cette étude est conçue pour faire le suivi de ces données.
Le but de l'étude est d'accroître notre compréhension du processus pathologique dans ce trouble et de voir dans une étude pilote si la supplémentation à court terme en taurine est une intervention efficace. Les objectifs de l'étude sont de :
- voir si les substances (marqueurs) associées au stress oxydatif et à l'inflammation sont augmentées chez les personnes atteintes de CBSDH
- voir si les niveaux de ces marqueurs sont liés aux niveaux d'homocystéine
- voir si les niveaux de ces marqueurs diminuent avec une supplémentation en taurine à court terme
- voir comment les vaisseaux sanguins et les plaquettes (petites substances dans le sang qui aident à la coagulation du sang) fonctionnent chez les personnes atteintes de CBSDH, si leur capacité à travailler est liée aux niveaux de marqueurs de stress oxydatif et d'inflammation, et si la supplémentation en taurine améliore leur fonctionnement
- voir si les altérations de la résistance osseuse sont liées aux niveaux des marqueurs de l'inflammation.
Les hypothèses à étudier sont les suivantes :
- Les biomarqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation sont augmentés chez les personnes atteintes de CBSDH
- Le degré d'élévation des biomarqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation est relatif au degré d'élévation de l'homocystéine, principale substance accumulatrice de cette maladie.
- Le traitement à la taurine atténue l'élévation des biomarqueurs du stress oxydatif et de l'inflammation.
- La fonction endothéliale (fonction des vaisseaux sanguins) est anormale chez les personnes atteintes de CBSDH même lorsqu'elles reçoivent un traitement standard et est améliorée avec une supplémentation en taurine.
- L'agrégation plaquettaire chronique, une constatation variable chez les personnes atteintes de CBSDH, est atténuée par la supplémentation en taurine.
- La diminution de la densité minérale osseuse est liée à l'augmentation des marqueurs inflammatoires dans la CBSDH.
De plus, la pharmacocinétique de base (quantité de taurine dans le sang) des doses pharmacologiques orales de taurine sera développée.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
15
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- University of Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Childrens Hospital Colorado
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27708
- Duke University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Childrens Hospital of Philadelphia
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
6 ans à 47 ans (Enfant, Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Un diagnostic biochimique, moléculaire ou enzymatique confirmé d'homocystinurie classique due à un déficit en cystathionine bêta-synthase (OMIM 236200)
- Et ne répondant pas entièrement au traitement (p. ex., taux d'homocystéine totale (tHcy) supérieurs à 50 μmol/L sous traitement, y compris sous traitement B6)
- Avoir plus de 8 ans et moins de 50 ans. Les quatre premiers patients seront des adultes (âgés de 18 à 50 ans)
- Être capable et disposé à donner un consentement éclairé
Critère d'exclusion:
- Grossesse : les femmes enceintes ou allaitantes seront exclues de l'étude car l'influence de la grossesse sur les marqueurs n'est pas connue, pas plus que l'innocuité de la supplémentation en taurine pendant la grossesse.
Apport continu en antioxydants :
- Les personnes qui prennent actuellement de la taurine, des boissons énergisantes en vente libre contenant de la taurine ou d'autres antioxydants à forte dose et qui ne veulent pas interrompre cela pendant la période d'étude (y compris une période de sevrage de 2 semaines) seront exclues car une telle consommation aura probablement un impact sur les résultats de laboratoire.
- Les personnes prenant de la vitamine C comme traitement prescrit pour leur homocystinurie seront exclues car la thérapie antioxydante peut avoir un impact sur les marqueurs antioxydants et inflammatoires. (Comme la vitamine C n'est pas la norme de soins pour cette maladie, nous prévoyons que cela aura un impact minimal sur le recrutement.)
- Les personnes prenant actuellement des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire tels que le salicylate sur une base auto-prescrite et ne souhaitant pas interrompre cela pendant la période d'étude (y compris une période de sevrage d'au moins deux semaines avant l'étude) seront exclues car l'apport de salicylate aura un impact sur les résultats de l'étude plaquettaire. Les personnes prenant du salicylate (ou d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire) prescrit comme traitement pour leur homocystinurie ou d'autres problèmes de santé ne seront pas invitées à arrêter le médicament. Ils participeront à l'étude, mais seront exclus uniquement des études sur les plaquettes.
- Interactions médicamenteuses : les personnes incapables ou refusant de s'abstenir d'utiliser des inhibiteurs cycliques de la guanosine monophosphate (cGMP) phosphodiestérase 5 (tels que le Viagra) pendant la période d'étude seront exclues des études sur la dilatation induite par le flux induite par la nitroglycérine conformément aux contre-indications d'étiquetage connues.
Statut inflammatoire :
- Les personnes atteintes d'une maladie chronique importante comportant une composante inflammatoire marquée seront exclues de l'étude car la maladie aura un impact sur les marqueurs inflammatoires.
- Les patients atteints d'une maladie aiguë, qui peut avoir un impact sur les biomarqueurs inflammatoires, seront reportés pour l'entrée dans l'étude jusqu'à ce que la maladie aiguë soit résolue. L'entrée dans l'étude à un jour ultérieur sera offerte.
- Événement cardiovasculaire récent. Les événements cardiovasculaires (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose ou hypertension non contrôlée) peuvent interférer avec les études de la fonction plaquettaire et avec divers médiateurs au cours des premiers mois suivant l'événement. Les patients qui ont eu un tel événement au cours des 6 derniers mois seront exclus.
- Hypertriglycéridémie. Les personnes ayant un taux de triglycérides supérieur à 300 mg/dl seront exclues de l'étude.
- Consentement éclairé : les personnes qui ne veulent pas ou ne peuvent pas donner leur consentement, ou dans le cas de mineurs qui ne veulent pas ou ne peuvent pas donner leur consentement, seront exclues en raison de leur incapacité à garantir un consentement éclairé.
Conformité et intégrité de l'étude : les personnes qui anticipent une incapacité à se conformer aux procédures et aux exigences de l'étude seront exclues.
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Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Taurine
Traitement à la taurine
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Prenez Taurine pendant 4 1/2 jours, deux doses par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Différence dans les substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS) chez les personnes atteintes d'homocystinurie déficiente en cystathionine bêta synthase (CBSDH) avant et après le traitement à la taurine.
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Les TBARS ont été mesurés dans le plasma par absorbance colorimétrique.
Les TBARS sont un marqueur du stress oxydatif.
Ils sont formés en tant que sous-produit de l'oxydation des lipides (graisses).
Les TBARS reflètent principalement le niveau de malondialdéhyde (MDA), une substance formée à partir de la dégradation des acides gras polyinsaturés.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Différence de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) chez les personnes ayant reçu un traitement à la CBSDH avant et après le traitement à la taurine.
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Le TNF-alpha a été mesuré dans le plasma via le test à haute sensibilité Luminex.
Le TNF-alpha est une protéine de signalisation ou cytokine qui favorise une réponse inflammatoire.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Différence dans la fonction endothéliale (fonction des vaisseaux sanguins) chez les personnes avec CBSDH avant et après le traitement à la taurine
Délai: Au départ et après 4,5 jours de traitement à la taurine
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La fonction endothéliale a été mesurée par des études de dilatation médiée par le flux (FMD) de l'artère brachiale doppler.
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Au départ et après 4,5 jours de traitement à la taurine
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Différence de fonction endothéliale (fonction des vaisseaux sanguins) chez les personnes présentant des taux de CBSDH et d'homocystéine supérieurs à 125 micromoles/L avant et après le traitement à la taurine.
Délai: Au départ et après 4,5 jours de traitement.
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La fonction endothéliale a été mesurée par des études de dilatation médiée par le flux (FMD) de l'artère brachiale doppler.
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Au départ et après 4,5 jours de traitement.
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Différence dans la fonction endothéliale (fonction des vaisseaux sanguins) chez les personnes atteintes de CBSDH et de valeurs de fièvre aphteuse avant l'exposition à la taurine inférieures à 10 mm avant et après le traitement à la taurine.
Délai: Au départ et après 4,5 jours de traitement.
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La fonction endothéliale a été mesurée par des études de dilatation médiée par le flux (FMD) de l'artère brachiale doppler.
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Au départ et après 4,5 jours de traitement.
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Pourcentage d'individus présentant une diminution de la densité minérale osseuse.
Délai: Ligne de base
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La densité minérale osseuse a été évaluée par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) du corps entier avec une densité osseuse corrigée en fonction de l'âge.
La valeur absolue de DEXA n'a pas été utilisée pour l'analyse, mais plutôt des valeurs inférieures à 2 écarts-types de la normale ont été prises comme preuve d'ostéoporose.
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Ligne de base
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS) chez les personnes atteintes de CBSDH par rapport au niveau d'homocystéine.
Délai: Ligne de base
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Les TBARS ont été mesurés dans le plasma par absorbance colorimétrique.
L'homocystéine a été mesurée dans le sérum par chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse (GC/MS) dans un laboratoire clinique agréé CLIA (Clinical Laboratory Improvements Amendments).
Les TBARS sont un marqueur du stress oxydatif.
Les TBARS sont formés comme sous-produit de l'oxydation des lipides (graisses).
Les TBARS reflètent principalement le niveau de malondialdéhyde (MDA), une substance formée à partir de la dégradation des acides gras polyinsaturés.
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Ligne de base
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Détermination du niveau de taurine de base, du niveau maximal de taurine le premier jour, du niveau minimal le premier jour et du niveau minimal le quatrième jour du traitement à la taurine.
Délai: Les niveaux de taurine ont été obtenus avant l'administration de taurine et à , t = 0,5, t = 1, t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8, t = 12 et 96 heures.
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La taurine a été mesurée dans le plasma par chromatogramme liquide (LC)-MS/MS.
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Les niveaux de taurine ont été obtenus avant l'administration de taurine et à , t = 0,5, t = 1, t = 2, t = 3, t = 4, t = 6, t = 8, t = 12 et 96 heures.
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Différence de triglycérides chez les personnes atteintes de CBSDH recevant à la fois une faible dose et une dose cible de taurine avant et après le traitement à la taurine (évaluation de l'innocuité)
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Les triglycérides ont été mesurés dans un laboratoire clinique agréé CLIA. Les triglycérides sont une graisse naturelle.
Des niveaux élevés sur une longue période peuvent augmenter les risques de maladie cardiaque.
Des niveaux supérieurs à 1000 mg/dl sur une courte période de temps peuvent augmenter les risques de pancréatite.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Différence de triglycérides chez les personnes atteintes de CBSDH recevant la dose cible de taurine avant et après le traitement à la taurine (évaluation de la sécurité)
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Les triglycérides ont été mesurés dans un laboratoire clinique agréé CLIA.
Les triglycérides sont une graisse naturelle. Des niveaux élevés sur une longue période peuvent augmenter les risques de maladie cardiaque.
Des niveaux supérieurs à 1000 mg/dl sur une courte période de temps peuvent augmenter les risques de pancréatite.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Différence de pression artérielle systolique chez les personnes atteintes de CBSDH recevant à la fois une faible dose et une dose cible de taurine avant et après le traitement à la taurine (évaluation de la sécurité).
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Différence de pression artérielle diastolique chez les personnes atteintes de CBSDH recevant à la fois une faible dose et une dose cible de taurine avant et après le traitement à la taurine (évaluation de la sécurité).
Délai: Au départ et après 4 jours de traitement.
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Au départ et après 4 jours de traitement.
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Johan VanHove, MD PhD MBA, University of Colorado, Denver
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
1 janvier 2010
Achèvement primaire (Réel)
1 décembre 2017
Achèvement de l'étude (Réel)
1 décembre 2017
Dates d'inscription aux études
Première soumission
30 août 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
30 août 2010
Première publication (Estimation)
1 septembre 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
9 juillet 2018
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
7 juin 2018
Dernière vérification
1 juin 2018
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du tissu conjonctif
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Métabolisme des acides aminés, erreurs innées
- Hyperhomocystéinémie
- Homocystinurie
Autres numéros d'identification d'étude
- 08-1376
- FDR003907 (Autre subvention/numéro de financement: FDA)
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