HYPONCO - Hipóxia em Tumores Cerebrais (HYPONCO)

Fundo :

Nos gliomas malignos, a hipóxia está associada à angiogênese tumoral e à progressão tumoral. Este projeto pré-clínico e clínico multidisciplinar visa validar o uso do 18F-FMISO como marcador hipóxico para diagnóstico, tratamento e acompanhamento de gliomas malignos. De fato, métodos não invasivos de imagens como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e métodos biológicos (após ressecção cirúrgica) para detectar a expressão endógena de fatores induzidos pela hipóxia permitiriam identificar áreas hipóxicas. A identificação, com precisão, das áreas hipóxicas poderá permitir aos clínicos avaliar a resposta aos agentes antiangiogénicos (validação preliminar no projeto pré-clínico) e otimizar a combinação dos tratamentos anti-VEGF com outras abordagens terapêuticas convencionais (radioterapia, quimioterapia ou outras moléculas).

Projeto de pesquisa :

Este projeto de pesquisa inclui 3 etapas: primeiro os pesquisadores estabelecerão a técnica de produção de 18F-FMISO para aplicação clínica no centro CYCERON PET. A segunda etapa consiste na validação pré-clínica do 18F-FMISO como um marcador hipóxico e como uma ferramenta poderosa para avaliar a eficácia terapêutica do tratamento anti-angiogênico (sutent) em gliomas experimentais de ratos. A terceira etapa é o ensaio clínico HypOnco. Esta proposta de pesquisa visa desenvolver e utilizar métodos de imagem não invasivos (18F-FMISO com PET) e métodos biológicos (após ressecção cirúrgica) para detectar regiões hipóxicas (HIF1 e HIF2) e angiogênicas (VEGF e EPO) em diferentes gliomas malignos com diferentes graus de vascularização (15 pacientes com gliomas grau III e 15 pacientes com glioblastomas grau IV). Dentro do mesmo paciente será realizado 18F-FMISO como um índice de hipóxia. Um exame de ressonância magnética (MRI), incluindo sequências de perfusão e espectroscopia de RM, também será avaliado para cada paciente. Seguindo este protocolo de imagem, a ressecção cirúrgica será realizada permitindo estudar a expressão de fatores endógenos induzidos por hipóxia e fatores angiogênicos por RT-PCR em tempo real e em imuno-histoquímica.

Os dados obtidos nos permitirão estabelecer:

• um índice hipóxico (18F-FMISO com PET).
• um índice de expressão do fator hipóxico (HIFs)
• um índice angiogênico (VEGF, EPO, marcadores vasculares)

Os investigadores irão caracterizar as ligações entre esses dados e também com os seguintes parâmetros:

• clínico (idade, status de desempenho de Karnofsky, sobrevivência)
• Os parâmetros de RM incluíram perfusão e espectroscopia
• histológicas (necrose, proliferação celular, anormalidades celulares atípicas, vascularização).

Resultados esperados e vantagens clínicas

• Para estabelecer a técnica de produção 18F-FMISO
• Propor o 18F-FMISO como marcador não invasivo de eficácia do tratamento antiangiogênico em um estudo pré-clínico.
• Definir a relação entre a captação de 18F-FMISO e o grau do tumor, sobrevida do paciente, recorrência do tumor, expressão de fatores hipóxicos e angiogênicos e vascularização do tumor.
• Fornecer um índice de hipóxia em tumores cerebrais de 18F-FMISO PET, permitindo diagnóstico e melhoria do prognóstico para orientação e estratégia de tratamento ideal.

No campo das aplicações clínicas, esta ferramenta permitirá:

• Otimize o tratamento radioterápico identificando com precisão, usando 18F-FMISO PET, as áreas mais hipóxicas e também as mais radiorresistentes.
• Avaliar a eficácia da terapia antiangiogênica