RO4929097 no tratamento de pacientes com melanoma em estágio IIIB, estágio IIIC ou estágio IV que podem ser removidos por cirurgia
Um ensaio piloto para avaliar os efeitos moleculares de RO4929097 como terapia neoadjuvante para melanoma ressecável estágio IIIB, IIIC ou IV
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Avaliar os efeitos moleculares da inibição da sinalização Notch usando o inibidor de gama-secretase RO4929097 (RO4929097) em pacientes com tumores de melanoma intactos ressecáveis estágio IIIB, IIIC ou IV no cenário neoadjuvante.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avalie qualquer indicação de atividade clínica de RO4929097 nesses pacientes. II. Avalie o efeito de RO4929097 em biomarcadores a jusante mediados por Akt em tecido de melanoma.
III. Avalie o efeito de RO4929097 na subpopulação de células-tronco de melanoma. 4. Identifique as assinaturas de micro-RNA específicas do paciente que podem se correlacionar com a resposta à terapia, recorrência e sobrevida geral.
V. Determinar a viabilidade clínica de medir as células tumorais de melanoma circulantes no sangue e correlacionar os níveis com a recorrência e/ou sobrevida.
VI. Correlacione o derramamento de epítopos crípticos de colágeno no soro e na urina com a resposta do tumor e risco de recorrência.
VII. Meça a farmacocinética e a farmacodinâmica do RO4929097 nesses pacientes.
VIII. Avaliar o impacto de RO4929097 em marcadores séricos de angiogênese. IX. Medir os biomarcadores autoimunes séricos e correlacionar com a resposta clínica e o resultado nesses pacientes.
ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico.
Os pacientes recebem o inibidor oral de gama-secretase RO4929097 (RO4929097) uma vez ao dia nos dias 1-3, 8-10 e 15-17. Dentro de 35-56 dias após o término da terapia, os pacientes com doença estável ou responsiva são submetidos à cirurgia. Os pacientes podem continuar RO4929097 por 28 dias após a cirurgia na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Os pacientes são submetidos a biópsias de tecido tumoral no início e após a conclusão da terapia de estudo para biomarcadores a jusante mediados por 4E-BP1 e Akt, subpopulação de células-tronco e estudos de assinaturas de micro-RNA específicos do paciente por IHC e ensaios de PCR. Amostras de sangue e urina também são coletadas na linha de base e periodicamente durante o estudo para estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, células endoteliais de melanoma circulantes e níveis de células progenitoras, epítopos crípticos de colágeno, marcadores séricos de angiogênese e análise de biomarcadores autoimunes por ELISA.
Após a conclusão da terapia do estudo, os pacientes são acompanhados a cada 3 meses por 2 anos.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467-2490
- Montefiore Medical Center
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Langone Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Melanoma confirmado histologicamente ou citologicamente
- Doença em estágio IIIB, IIIC ou IV
Doença considerada ressecável por consulta cirúrgica
- Os pacientes devem concordar com biópsias pré-tratamento de seu tumor
Doença mensurável definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm por técnicas convencionais OU como ≥ 10 mm por tomografia computadorizada espiral
- Lesões mensuráveis devem ser consideradas ressecáveis
- As metástases cutâneas devem ser fotografadas e medidas
- Nenhuma doença não-alvo
- Sem metástases cerebrais conhecidas
- Expectativa de vida > 3 meses
- Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky 60-100%)
- WBC ≥ 3.000/mm³
- ANC ≥ 1.500/mm³
- Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm³
- Hemoglobina > 10 g/dL
- Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
- AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
- Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
- Pacientes férteis devem concordar em usar 2 formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e 1 outro método de contracepção) por ≥ 4 semanas antes, durante e ≥ 12 meses após o tratamento
- teste de gravidez negativo
- Não está grávida ou amamentando
- Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante do inibidor de gama-secretase RO4929097 ou outros agentes usados no estudo
- Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
- Capaz de engolir comprimidos
- Sem história conhecida de hepatite ou história de doença hepática ou outras formas de cirrose
- Sem hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia, apesar da suplementação adequada de eletrólitos
Nenhuma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:
- Infecção contínua ou ativa
- Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
- Angina de peito instável
- Arritmia cardíaca não crônica
- Fibrilação atrial instável
- Doença psiquiátrica e/ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
- Sem QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
- Sem história de câncer nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele basocelular ou escamoso tratado curativamente, câncer cervical in situ ou carcinoma lobular in situ da mama
- Nenhum outro agente anticancerígeno ou terapia concomitante
- Mais de 4 semanas desde a imunoterapia anterior ou radioterapia local e recuperado
- Sem quimioterapia anterior para melanoma
- Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
- Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4
- Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos
- Sem cetoconazol ou suco de toranja concomitante ao tomar inibidor de gama-secretase RO4929097
- Sem fatores concomitantes estimuladores de colônias de granulócitos
- Nenhum outro agente experimental concomitante
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (inibidor de gama-secretase RO4929097, cirurgia)
Os pacientes recebem RO4929097 oral uma vez ao dia nos dias 1-3, 8-10 e 15-17.
Dentro de 35-56 dias após o término da terapia, os pacientes com doença estável ou responsiva são submetidos à cirurgia.
Os pacientes podem continuar RO4929097 por 28 dias após a cirurgia na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Outros nomes:
Estudos correlativos
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Efeitos moleculares da inibição da sinalização de notch
Prazo: Até 2 anos
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Todas as estatísticas serão descritivas.
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Até 2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidade avaliada pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Taxa de resposta (resposta completa ou parcial) de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
Prazo: Até 2 anos
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Até 2 anos
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Alteração nos biomarcadores a jusante mediados por Akt por imuno-histoquímica (IHC)
Prazo: Da linha de base até 4 semanas no momento da cirurgia
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Da linha de base até 4 semanas no momento da cirurgia
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Mudança na subpopulação de células-tronco
Prazo: Da linha de base até 4 semanas no momento da cirurgia
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Da linha de base até 4 semanas no momento da cirurgia
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Correlação entre assinaturas de micro-RNA específicas do paciente com resposta à terapia, recorrência e sobrevida global
Prazo: No início do estudo e em 4 semanas no momento da cirurgia
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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No início do estudo e em 4 semanas no momento da cirurgia
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Correlação de células endoteliais circulantes de melanoma (CECs) e níveis de células progenitoras circulantes (CEPs) no sangue com recorrência e/ou sobrevida
Prazo: Até 2 anos
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Até 2 anos
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Correlação entre derramamento de epítopos crípticos de colágeno com resposta e risco de recorrência
Prazo: Até 2 anos
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Até 2 anos
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Farmacocinética de RO4929097
Prazo: Nos dias 1 e 10
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Nos dias 1 e 10
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Farmacodinâmica de RO4929097
Prazo: Nos dias 1 e 10
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Nos dias 1 e 10
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Impacto de RO4929097 em marcadores séricos de angiogênese
Prazo: Até 2 anos
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Até 2 anos
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Correlação entre biomarcadores séricos autoimunes e resposta clínica
Prazo: Até 2 anos
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As comparações pré e pós-tratamento para endpoints correlativos serão realizadas pelo teste t pareado, teste de postos sinalizados de Wilcoxon, teste qui-quadrado de McNemar ou coeficiente de correlação de postos de Spearman, conforme apropriado.
Intervalos de confiança exatos de 95% serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas.
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Até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Anna Pavlick, Albert Einstein College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2011-02512
- N01CM62204 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 10-01704
- CDR0000685418 (Identificador de registro: PDQ (Physician Data Query))
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