Lenalidomida e radioterapia em gliomas de alto grau ou gliomas pontinos intrínsecos difusos

• CRITÉRIO DE ELEIÇÃO:

Diagnóstico histológico:

• A confirmação histológica de um glioma maligno de alto grau é necessária. Os diagnósticos histológicos incluem, entre outros, astrocitoma anaplásico e glioblastoma multiforme. Os pacientes com DIPG estão isentos de verificação histológica se tiverem achados típicos de ressonância magnética de DIPG (ou seja, hipo ou isointensa na imagem ponderada em T1, hiperintensa na imagem ponderada em FLAIR ou T2, epicentro na ponte, mais de 50% da ponte envolvida) diante de uma apresentação clínica típica.
• Tumor inoperável ou doença residual após ressecção

Terapia prévia:

-Nenhuma quimioterapia ou radioterapia prévia para HGG ou DIPG é permitida. Quimioterapia ou radioterapia prévias para tratamento de outras malignidades são permitidas.

Era:

-Os pacientes devem ter menos de 22 anos de idade no momento do diagnóstico.

Capaz de engolir cápsulas inteiras

Pontuação de desempenho:

-Os pacientes devem ter uma pontuação de Karnofsky/Lansky maior ou igual a 60. Os pacientes que necessitam de assistência especial devido à paralisia relacionada ao tumor, mas que estão fora da cama durante o dia, serão considerados ambulatoriais para fins de cálculo da pontuação de desempenho . Os pacientes devem ser capazes de comunicar quaisquer sintomas.

Avaliação laboratorial:

• Os seguintes valores laboratoriais devem ser avaliados até sete (7) dias antes do início da terapia. Os testes laboratoriais devem ser repetidos dentro de 48 horas após o início da terapia se houver uma alteração clínica significativa.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.000/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal da instituição
  • creatinina abaixo dos limites máximos ajustados para a idade abaixo

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m(2)

• Idade (Anos) Creatinina Sérica Máxima (mg/dl):

  • Menor ou igual a 5 anos; 0,8
  • Idade superior a 5 anos, mas inferior ou igual a 10; 1,0
  • Idade maior que 1, mas menor ou igual a 15; 1.2
  • Menores de 15 anos; 1,5

Somente mulheres:

• teste de gravidez de urina ou soro negativo
• Sem doença renal, hepática, cardíaca ou pulmonar evidente.

Esteróides:

-Pacientes recém-diagnosticados podem precisar de esteróides devido a cirurgia ou controle de sintomas neurológicos. Pacientes em uso de esteróides no pós-operatório ou para controle de edema relacionado ao tumor são elegíveis, mas devem ser feitas tentativas de manter os pacientes na menor dose necessária para controlar os sintomas.

Pacientes com potencial para engravidar:

-Sujeitos femininos:

• Definição de mulher com potencial para engravidar (FCBP)

Este protocolo define uma mulher com potencial para engravidar como uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 anos consecutivos meses (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).

-- Critérios para crianças do sexo feminino com potencial para engravidar (FCCBP)

Este protocolo define FCCBP como mulheres que têm:

• Menarca alcançada e/ou desenvolvimento mamário no estágio 2 de Tanner ou superior

  ----O início da fertilidade geralmente ocorre dentro de 3-12 meses após a menarca. A menarca varia consideravelmente de pessoa para pessoa e, portanto, nenhuma idade de corte pode ser atribuída. Uma das principais ferramentas usadas para acompanhar o progresso de uma menina na puberdade é o sistema de estágios de Tanner, que descreve o padrão de desenvolvimento das características sexuais secundárias. O estágio 2 de Tanner corresponde ao início do desenvolvimento das mamas, que é o primeiro sinal visível da puberdade nas meninas. O desenvolvimento da mama é estimulado pelo estrogênio e, como a ovulação não pode ocorrer sem estrogênio, o estágio 2 de Tanner será um marcador confiável para a definição de fertilidade.

• Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral.

Nota: A amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar

-- Critérios para crianças do sexo feminino sem potencial para engravidar (FCNCBP)

Este protocolo define FCNCBP como mulheres:

• Que ainda não tiveram menarca ou desenvolvimento mamário no estágio 2 de Tanner.
• Que foram submetidas a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral.

As mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10 14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de iniciar o Curso 1 de lenalidomida. Além disso, eles devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade: um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Uma FCBP é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Todos os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro treinado a cada 28 dias sobre precauções de gravidez e riscos de exposição fetal.

-Sujeitos Masculinos:

• Indivíduos masculinos apropriados (ou seja, aqueles que atingiram a puberdade e são sexualmente ativos) serão aconselhados sobre métodos de controle de natalidade. Eles devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com mulheres com potencial para engravidar durante a participação no estudo e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do estudo, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
• Pacientes do sexo masculino apropriados receberão um folheto sobre riscos reprodutivos e serão aconselhados por um provedor. Para pacientes sexualmente ativos, a sessão de aconselhamento, o consentimento e a lista de verificação do aconselhamento serão documentados mensalmente.

Consentimento informado:

Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais (se o paciente tiver menos de 18 anos) ou procuração permanente (DPA) devem assinar um documento de consentimento informado indicando sua compreensão da natureza investigativa e dos riscos deste estudo. Quando apropriado, pacientes pediátricos serão incluídos em todas as discussões para obter consentimento verbal.

Caso o paciente e/ou os pais do paciente não possam viajar para o NIH caso seja necessário um novo consentimento, um consentimento por telefone pode ser obtido pelo investigador principal de acordo com a Política do Centro Clínico M77-2. O consentimento por telefone será

testemunhado por um membro da equipe de pesquisa que está ao telefone com o paciente e o PI e que pode confirmar o consentimento do paciente em participar. Uma cópia do consentimento assinado será enviada ao participante. O processo de consentimento será documentado no

prontuário do paciente assinado pelo PI e co-assinado pela testemunha do consentimento.

Poder durável do advogado:

A atribuição de DPA a um membro da família ou responsável deve ser oferecida a todos os pacientes com 18 anos de idade.

O consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais deve ser obtido.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Pacientes que tiveram quimioterapia prévia para este tumor.

Pacientes com HGG totalmente ressecados com boas margens.

Pacientes com área de superfície corporal (ASC) menor ou igual a 0,4 m(2) são excluídos porque a menor dose do medicamento é de 5 mg em forma de cápsula.

Pacientes com distúrbio de coagulação conhecido são excluídos. Pacientes com um parente de primeiro grau com história de trombose venosa antes dos 50 anos ou trombose arterial antes dos 40 anos devem realizar os seguintes testes antes da inscrição para excluir um distúrbio hereditário. Pacientes com suspeita de distúrbio serão excluídos devido ao potencial risco aumentado de trombose.

Os pacientes que tiveram um evento tromboembólico não relacionado à linha são excluídos.

Pacientes com quaisquer doenças médicas significativas que, na opinião do investigador, não possam ser adequadamente controladas com a terapia apropriada, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar esta terapia ou resultariam na incapacidade de avaliar a toxicidade. Isso inclui, mas não está limitado a, doença intercorrente não controlada, incluindo infecção ativa ou em andamento, doença cardíaca, insuficiência renal ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Pacientes com histórico de Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou síndrome de Stevens-Johnson são excluídos, pois isso ocorreu em pacientes recebendo lenalidomida.

Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental.

Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à lenalidomida (ou seja, talidomida).

Pacientes com hipersensibilidade conhecida à lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

Mulheres grávidas ou amamentando:

As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque a lenalidomida está em uma classe com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lenalidomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lenalidomida.

Pacientes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com a lenalidomida. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.

Pacientes identificados como necessitando de radiação espinhal no momento do diagnóstico (por exemplo, metástase espinhal ou células malignas identificadas na citologia do LCR) são excluídos devido ao risco aumentado de mielossupressão.