Imprime PGG, Alemtuzumabe e Rituximabe no Tratamento de Pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica de Alto Risco
Tratamento precoce de leucemia linfocítica crônica de alto risco com alemtuzumabe, rituximabe e PGG beta-glucano: um estudo de fase I/II
JUSTIFICAÇÃO: Anticorpos monoclonais, como alemtuzumab e rituximab, podem matar células de leucemia linfocítica crônica (LLC) e são terapias eficazes para esta doença. Terapias biológicas, como Imprime PGG (poli-(1-6)-beta-glucotriosil-(1-3)-beta-glucopiranose), podem estimular o sistema imunológico de diferentes maneiras e ajudar os anticorpos monoclonais a matar as células LLC. Administrar PGG beta-glucana junto com alemtuzumabe e rituximabe pode tornar a terapia com anticorpos monoclonais, como alemtuzumabe e rituximabe, mais eficaz.
OBJETIVO: Este estudo de fase I/II está estudando os efeitos colaterais e a melhor dose de PGG beta-glucana quando administrado em conjunto com alentuzumabe e rituximabe e para ver como ele funciona no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica de alto risco em estágio inicial.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Outro: análise laboratorial de biomarcadores
- Outro: citometria de fluxo
- Genético: reação em cadeia da polimerase
- Biológico: rituximabe
- Genético: Análise de DNA
- Genético: hibridização in situ fluorescente
- Genético: análise de polimorfismo
- Genético: análise de mutação
- Biológico: alentuzumabe
- Medicamento: PGG beta-glucana
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a dose máxima tolerada de PGG beta glucana em combinação com alentuzumabe e rituximabe. (Fase I) II. Avaliar a taxa de resposta completa de pacientes com LLC de alto risco em estágio inicial intermediário tratados com alentuzumabe, rituximabe e PGG beta glucana antes de atender aos critérios padrão do National Cancer Institute-International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (NCI-IWCLL) ( Hallek, Cheson et al. 2008) para tratamento. (Fase II)
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Para monitorar e avaliar a toxicidade deste regime. II. Avaliação clínica da toxicidade. III. Monitoramento seriado da carga viral do citomegalovírus (CMV) por reação em cadeia da polimerase (PCR).
4. Avaliar a taxa de resposta geral em pacientes com LLC usando este regime de tratamento.
V. Determinar o tempo para progressão, tempo para o próximo tratamento e duração da resposta em pacientes com LLC usando este regime de tratamento.
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Avaliar a correlação entre os marcadores prognósticos individuais (17p-, 11q-, gene VH não mutado, uso de VH3-21, ZAP70+, CD38+) e o resultado clínico.
II. Avaliar a resposta a este regime de combinação usando uma definição expandida de resposta, incluindo estudos de medula óssea com estudos imuno-histoquímicos para células LLC residuais e citometria de fluxo sensível para doença residual mínima em pacientes em remissão clínica completa.
ESBOÇO: Esta é a fase I, estudo de escalonamento de dose de PGG beta-glucano seguido por um estudo de fase II.
Os pacientes recebem PGG beta-glucano por via intravenosa (IV) durante 2-4 horas nos dias 1, 5, 10, 17, 24 e 31; alemtuzumab por via subcutânea (SC) nos dias 3, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26, 29, 31 e 33; e rituximabe IV nos dias 10, 17, 24 e 31. O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados mensalmente por 3 meses, a cada 3 meses por 1 ano e depois a cada 6 meses por 5 anos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de LLC (Hallek, Cheson et al. 2008) manifestado por: Limite mínimo de contagem de linfócitos periféricos de 5 x 10^9/L E demonstrações imunofenotípicas de uma população de linfócitos B (conforme definido por CD19+) que são monoclonais (exclusão de cadeia leve ); CLL será diagnosticada se essas células tiverem >= 3 das seguintes características: CD5+, CD23+, expressão de cadeia leve de superfície dim, expressão de CD20 de superfície dim E análise de hibridização in situ fluorescente (FISH) é negativa para IGH/CCND1 e/ou imunocoloração é negativo para expressão de ciclina D1
- >= 1 dos seguintes fatores de mau prognóstico: IGHV não mutado (< 2%) E expressão de CD38 (>= 30% de células positivas em citometria de fluxo); IGHV não mutado (< 2%) E expressão de ZAP-70 (>= 20% de células positivas em citometria de fluxo); uso do segmento do gene VH3-21 independentemente do estado de mutação E expressão de CD38 (>= 30% de células positivas em citometria de fluxo); uso do segmento do gene VH3-21 independentemente do estado de mutação E expressão de ZAP-70 (>= 20% de células positivas em citometria de fluxo); 11q22-; 17p13-
- Classificação Rai Estágio 0, I ou II que não atende aos critérios padrão NCI-IWCLL para tratamento de LLC (Hallek, Cheson et al. 2008)
- Carga limitada da doença LLC sem linfonodos > 5 cm em qualquer diâmetro e esplenomegalia < 6 cm abaixo da margem costal esquerda na linha hemiclavicular em repouso
- Creatinina =< 1,5 x limite superior normal (UNL)
- Bilirrubina total =< 3,0 x UNL; se o total estiver elevado, uma bilirrubina direta deve ser realizada e deve ser =< 1,5 x UNL
- AST =< 3,0 x UNL
- Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0, 1 ou 2
- Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
- Fornecer consentimento informado por escrito
- Disposto a retornar a um Programa Especializado de Excelência em Pesquisa em Linfoma (SPORE), inscrevendo a instituição para acompanhamento
- Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlata
Critério de exclusão:
- mulheres grávidas
- mulheres que amamentam
- Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
- Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
- Infarto do miocárdio recente (< 1 mês)
- Infecção descontrolada
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana/síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS), evidência sorológica de infecção ativa por hepatite B (HBsAg ou HBeAg positivo) ou sorologia positiva para hepatite C, pois pode ocorrer imunossupressão grave adicional com este regime
- Evidência de anemia hemolítica autoimune ativa, trombocitopenia imune ou aplasia pura de glóbulos vermelhos
- Outra malignidade primária ativa que requer tratamento ou limita a sobrevida para = < 2 anos
- Qualquer grande cirurgia = < 4 semanas antes do registro
- Qualquer quimioterapia anterior ou tratamento com anticorpo monoclonal para LLC
- Uso atual de corticosteroides; NOTA: corticosteróides anteriores são permitidos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço eu
Os pacientes recebem PGG beta-glucano IV durante 2-4 horas nos dias 1, 5, 10, 17, 24 e 31; alemtuzumab por via subcutânea nos dias 3, 4, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26, 29, 31 e 33; e rituximabe IV nos dias 10, 17, 24 e 31.
O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
Estudos correlativos
Estudos correlativos
Outros nomes:
Estudos correlativos
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Dado por via subcutânea
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada (MTD) de PGG Beta Glucan em Combinação com Alemtuzumabe e Rituximabe Avaliada pela Análise do Número de Eventos de Toxicidade Limitantes da Dose (Fase I)
Prazo: Primeiro ciclo de tratamento (35 dias)
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MTD é definido como o nível de dose abaixo da dose mais baixa que induz toxicidade limitante da dose (DLT) em pelo menos um terço dos pacientes (pelo menos 2 de um máximo de 6 novos pacientes).
Um total de 6 pacientes tratados no MTD será suficiente para identificar toxicidades comuns no MTD.
Três pacientes serão tratados com uma determinada combinação de nível de dose por pelo menos 5 semanas para avaliar a toxicidade.
Se a toxicidade limitante da dose (DLT) não for observada em nenhum dos 3 pacientes, 3 novos pacientes serão acumulados e tratados com o próximo nível de dose mais alto.
Se DLT for observado em 2 ou 3 de 3 pacientes tratados com um determinado nível de dose, os próximos 3 pacientes serão tratados com o próximo nível de dose mais baixo, se apenas 3 pacientes forem incluídos e tratados com esse nível de dose mais baixo.
Tabelamos o número de pacientes que relatam um DLT.
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Primeiro ciclo de tratamento (35 dias)
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Proporção de respostas completas (nível de dose 2)
Prazo: 3 meses após o término do tratamento, até 5 anos
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O número de pacientes que demonstram uma Resposta Completa (CR) durante o tratamento no Nível de Dose 2 dividido pelo número de pacientes elegíveis que iniciam o tratamento de Nível de Dose 2. Uma RC requer todos os seguintes por um período de pelo menos 2 meses: Ausência de linfadenopatia ao exame físico, sem hepatomegalia ou esplenomegalia, ausência de sintomas constitucionais, neutrófilos >1500/ul, plaquetas >100.000/ul, hemoglobina >11,0 gm/ dl, Linfócitos do sangue periférico <4000/uL. |
3 meses após o término do tratamento, até 5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para Terapia Subseqüente
Prazo: Até 5 anos
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O tempo até a terapia subsequente é definido como o tempo desde o final da data do tratamento ativo até a data em que a terapia subsequente é iniciada.
A distribuição do tempo até a terapia subseqüente será estimada pelo método de Kaplan-Meier.
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Até 5 anos
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Taxa de resposta geral (nível de dose 2)
Prazo: 3 meses após o término do tratamento, até 5 anos
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A taxa de resposta geral foi estimada pelo número total de pacientes que receberam o Nível de Dose 2 relatando respostas completas ou respostas parciais (CR ou PR) dividido pelo número total de pacientes avaliáveis que iniciaram o tratamento de Nível de Dose 2. Uma RESPOSTA COMPLETA (CR) requer todos os seguintes por um período de pelo menos 2 meses: Ausência de linfadenopatia ao exame físico, sem hepatomegalia ou esplenomegalia, ausência de sintomas constitucionais, neutrófilos >1500/ul, plaquetas >100.000/ul, hemoglobina >11,0 gm/dl, Linfócitos do sangue periférico <4000/uL. Uma RESPOSTA PARCIAL (PR) requer que o paciente exiba pelo menos duas das características: ≥ 50% de redução na contagem de linfócitos no sangue periférico desde o início, ≥ 50% de redução na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares máximos do maior nódulo medido ou massas nodais nas regiões de linfonodos cervicais, axilares e inguinais direita e esquerda ao exame físico. |
3 meses após o término do tratamento, até 5 anos
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Tempo para Progressão da Doença
Prazo: Até 5 anos
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O tempo até a progressão da doença é definido como o tempo desde o registro até a primeira data de documentação da progressão da doença.
Se um paciente falecer sem a documentação da progressão da doença, será considerado que o paciente teve progressão do tumor no momento de sua morte, a menos que haja evidência documentada suficiente para concluir que nenhuma progressão ocorreu antes da morte.
A distribuição do tempo para progressão da doença será estimada pelo método de Kaplan-Meier.
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Até 5 anos
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Duração da resposta para todos os pacientes avaliáveis que atingiram uma resposta objetiva
Prazo: Até 5 anos
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A duração da resposta é definida para todos os pacientes avaliáveis que atingiram uma resposta objetiva como a data em que o estado objetivo do paciente é notado pela primeira vez como CR ou PR até a primeira data em que a progressão é documentada.
A distribuição da duração da resposta será estimada pelo método de Kaplan-Meier.
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Até 5 anos
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Número de participantes com eventos adversos de grau 3+
Prazo: até 5 anos de tratamento
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Os eventos adversos foram coletados no final de cada ciclo de acordo com o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0.
O número de eventos de grau 3+ pelo menos possivelmente relacionados ao tratamento é registrado.
Para obter um conjunto completo de todos os eventos adversos registrados, consulte a seção Eventos adversos deste relatório.
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até 5 anos de tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Steven Ansell, M.D., Mayo Clinic
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Leucemia de Células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crônica de Células B
- Leucemia Linfóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Rituximabe
- Anticorpos Monoclonais
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Alentuzumabe
Outros números de identificação do estudo
- LS1084 (Outro identificador: Mayo Clinic Cancer Center)
- NCI-2010-02329 (Identificador de registro: NCI-CTRP)
- 10-003025 (Outro identificador: Mayo Clinic IRB)
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