Estudo para determinar a dose máxima tolerada do inibidor de PARP CEP-9722 em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• O paciente tem tumor sólido com confirmação histológica, localmente avançado ou metastático, considerado incurável e não responsivo às terapias padrão.
• O paciente apresenta progressão da doença após pelo menos 1 regime de quimioterapia padrão anterior.
• O paciente é um homem ou uma mulher com pelo menos 18 anos de idade.
• O paciente tem um status de desempenho do European Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• O paciente tem uma expectativa de vida de 12 semanas ou mais.
• O paciente tem função hematológica adequada, conforme evidenciado por:
• contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x109/L ou mais
• hemoglobina 10 g/dL ou mais
• plaquetas 100 x 109/L ou mais
• O paciente tem função hepática adequada, conforme evidenciado por:
• bilirrubina total 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou menos, a menos que seja secundária à doença de Gilbert (qualquer doença de Gilbert deve ser documentada e a bilirrubina deve ser 3 vezes o LSN ou menos).
• alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina de 2,5 vezes o LSN ou menos
• O paciente tem função renal adequada definida por creatinina inferior a 1,5 vezes o LSN ou menos.
• A paciente deve tomar precauções para não engravidar ou ter filhos. As mulheres não devem ter potencial para engravidar (cirurgicamente estéreis ou pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses, confirmada pelo hormônio folículo-estimulante [FSH] >40 UI/L) ou concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceito durante o estudo e 90 dias após o tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceito durante o estudo e 90 dias após o tratamento. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência, método de barreira com espermicida (excluindo capuz cervical e esponja), dispositivo intrauterino (DIU) ou contraceptivo esteróide (oral, transdérmico, implantado e injetado) em conjunto com um método de barreira.
• O consentimento informado por escrito é obtido.
• Na Parte 2: Além dos critérios acima, os pacientes devem ter deficiências documentadas das vias de reparo do DNA, como BRCA1/2, ou ter câncer de próstata, mama ou estômago e capacidade de fornecer amostras de tumores recentes ou arquivadas.

Critério de exclusão:

• Além de malignidade, o paciente tem qualquer história cirúrgica, médica ou psiquiátrica grave ou não controlada que possa representar um risco de saúde inaceitável para o paciente, impedir a adesão aos procedimentos do estudo ou comprometer a integridade do estudo, incluindo, mas não limitado ao seguinte:

  1. história recente de doença isquêmica cardíaca (infarto agudo do miocárdio em 6 meses, angina instável)
  2. arritmia cardíaca descontrolada ou que requer medicação
  3. recente ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral (dentro de 6 meses) ou disfunção residual de acidente vascular cerebral
  4. história de transtorno convulsivo (parte 1 apenas)
  5. doença pulmonar clinicamente significativa (por exemplo, fibrose na radiografia de tórax ou dispneia significativa avaliada pelo investigador)
  6. hipertensão mal controlada (sistólica >140 mm Hg ou diastólica >90 mm Hg)
  7. infecção ativa descontrolada nos últimos 7 dias
  8. diabetes mellitus mal controlada, conforme avaliado pelo investigador
  9. cirurgia importante recente (dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo) ou cirurgia menor (dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo)
• O paciente recebeu anteriormente um inibidor de PARP.
• O paciente recebeu terapia antitumoral ou outro agente experimental em 4 semanas (com exceção da terapia com LHRH em pacientes com câncer de próstata) ou terapia com nitrosouréia em 6 semanas.
• O paciente tem metástases cerebrais clinicamente sintomáticas ou tratamento necessário para metástases cerebrais dentro de 4 semanas (sequelas estáveis ​​aceitáveis ​​se o tratamento tiver sido concluído).
• O paciente apresenta eventos adversos residuais de gravidade superior a grau 1 de agentes de radioterapia ou quimioterapia anteriores.
• O paciente tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência (HIV), infecção aguda ou crônica por hepatite B ou infecção por hepatite C.
• O paciente é uma mulher grávida ou amamentando. (Qualquer mulher que engravide durante o estudo será retirada do estudo.)
• O paciente tem histórico médico ou cirúrgico gastrointestinal que interferiria na absorção do medicamento do estudo.
• O paciente requer tratamento com um inibidor da bomba de prótons ou antagonista H2 ou tomou um inibidor da bomba de prótons ou antagonista H2 dentro de 4 dias antes da administração do CEP-9722.
• O paciente tem fatores de risco para Torsades de Pointes como segue:
• história de síndrome do QT longo ou síncope inexplicável
• história de insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da New York Heart Association)
• tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc
• QTc maior que 450 ms na triagem