Estudio para Determinar la Dosis Máxima Tolerada del Inhibidor de PARP CEP-9722 en Pacientes con Tumores Sólidos

Criterios de inclusión:

• El paciente tiene un tumor sólido metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente que se considera incurable y que no responde a las terapias estándar.
• El paciente tiene progresión de la enfermedad después de al menos 1 régimen de quimioterapia estándar anterior.
• El paciente es un hombre o una mujer de al menos 18 años de edad.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo Europeo (ECOG) de 0, 1 o 2.
• El paciente tiene una esperanza de vida de 12 semanas o más.
• El paciente tiene una función hematológica adecuada como lo demuestra:
• recuento absoluto de células de neutrófilos (ANC) 1,5 x109/L o más
• hemoglobina 10 g/dL o más
• plaquetas 100 x 109/L o más
• El paciente tiene una función hepática adecuada como lo demuestra:
• bilirrubina total 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o menos, a menos que sea secundaria a la enfermedad de Gilbert (cualquier enfermedad de Gilbert debe documentarse y la bilirrubina debe ser 3 veces el LSN o menos).
• alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina de 2,5 veces el LSN o menos
• El paciente tiene una función renal adecuada definida por una creatinina de menos de 1,5 veces el LSN o menos.
• La paciente debe tomar precauciones para no quedar embarazada o tener descendencia. Las mujeres deben ser no fértiles (estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas durante al menos 12 meses, confirmado por hormona estimulante del folículo [FSH] >40 UI/L) o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante la duración del estudio y 90 días después del tratamiento. Los hombres deben estar estériles quirúrgicamente o aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante la duración del estudio y 90 días después del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia, el método de barrera con espermicida (excepto el capuchón cervical y la esponja), el dispositivo intrauterino (DIU) o los anticonceptivos esteroideos (orales, transdérmicos, implantados e inyectados) junto con un método de barrera.
• Se obtiene el consentimiento informado por escrito.
• En la Parte 2: Además de los criterios anteriores, los pacientes deben tener deficiencias documentadas de las vías de reparación del ADN, como BRCA1/2, o tener cáncer de próstata, de mama o gástrico y la capacidad de proporcionar muestras tumorales frescas o archivadas.

Criterio de exclusión:

• Aparte de la malignidad, el paciente tiene antecedentes quirúrgicos, médicos o psiquiátricos graves o no controlados que podrían representar un riesgo inaceptable para la salud del paciente, impedir el cumplimiento de los procedimientos del estudio o comprometer la integridad del estudio, incluidos, entre otros, los siguientes:

  1. antecedentes recientes de enfermedad isquémica cardíaca (infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable)
  2. arritmia cardíaca que no está controlada o que requiere medicación
  3. Ataque isquémico transitorio reciente o accidente cerebrovascular (dentro de los 6 meses) o disfunción residual del accidente cerebrovascular
  4. antecedentes de trastorno convulsivo (parte 1 solamente)
  5. enfermedad pulmonar clínicamente significativa (p. ej., fibrosis en la radiografía de tórax o disnea significativa evaluada por el investigador)
  6. Hipertensión mal controlada (sistólica > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg)
  7. infección activa no controlada en los últimos 7 días
  8. diabetes mellitus mal controlada evaluada por el investigador
  9. cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio) o cirugía menor (dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio)
• El paciente ha recibido previamente un inhibidor de PARP.
• El paciente ha recibido terapia antitumoral u otro agente en investigación dentro de las 4 semanas (con la excepción de la terapia con LHRH en pacientes con cáncer de próstata) o terapia con nitrosourea dentro de las 6 semanas.
• El paciente tiene metástasis cerebrales clínicamente sintomáticas o requiere tratamiento para las metástasis cerebrales dentro de las 4 semanas (las secuelas estables son aceptables si se ha completado el tratamiento).
• El paciente tiene eventos adversos residuales de una gravedad superior al grado 1 debido a agentes de quimioterapia o radioterapia anteriores.
• El paciente tiene infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia (VIH), infección aguda o crónica por hepatitis B o infección por hepatitis C.
• La paciente es una mujer embarazada o en período de lactancia. (Cualquier mujer que quede embarazada durante el estudio será retirada del estudio).
• El paciente tiene antecedentes gastrointestinales médicos o quirúrgicos que podrían interferir con la absorción del fármaco del estudio.
• El paciente requiere tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista H2 o ha tomado un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista H2 en los 4 días anteriores a la administración de CEP-9722.
• El paciente tiene factores de riesgo para Torsades de Pointes de la siguiente manera:
• antecedentes de síndrome de QT largo o síncope inexplicable
• antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association)
• tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc
• QTc superior a 450 mseg en la selección