Studie zur Bestimmung der maximal tolerierten Dosis des PARP-Inhibitors CEP-9722 bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat einen histologisch bestätigten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, der als unheilbar gilt und auf Standardtherapien nicht anspricht.
• Der Patient hat eine Krankheitsprogression nach mindestens 1 vorangegangenen Standard-Chemotherapie.
• Der Patient ist ein Mann oder eine Frau im Alter von mindestens 18 Jahren.
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der European Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Der Patient hat eine Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr.
• Der Patient hat eine angemessene hämatologische Funktion, wie belegt durch:
• absolute neutrophile Zellzahl (ANC) 1,5 x 109/l oder mehr
• Hämoglobin 10 g/dl oder mehr
• Blutplättchen 100 x 109/L oder mehr
• Der Patient hat eine ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch:
• Gesamtbilirubin das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder weniger, es sei denn, es handelt sich um eine Folge der Gilbert-Krankheit (jede Gilbert-Krankheit muss dokumentiert werden, und das Bilirubin muss das 3-fache der ULN oder weniger betragen).
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase mit dem 2,5-fachen ULN oder weniger
• Der Patient hat eine angemessene Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin von weniger als dem 1,5-fachen ULN oder weniger.
• Die Patientin muss Vorkehrungen treffen, um nicht schwanger zu werden oder Nachkommen zu zeugen. Frauen müssen im nicht gebärfähigen Alter sein (operativ steril oder seit mindestens 12 Monaten postmenopausal, bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon [FSH] > 40 IE/l) oder einer medizinisch anerkannten Verhütungsmethode für die Dauer der Studie zustimmen und 90 Tage nach der Behandlung. Männer müssen für die Dauer der Studie und 90 Tage nach der Behandlung chirurgisch steril sein oder einer medizinisch anerkannten Verhütungsmethode zustimmen. Akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung umfassen Abstinenz, Barrieremethode mit Spermizid (ausgenommen Portiokappe und Schwamm), Intrauterinpessar (IUP) oder steroidale Kontrazeptiva (oral, transdermal, implantiert und injiziert) in Verbindung mit einer Barrieremethode.
• Es wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.
• In Teil 2: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien sollten Patienten einen dokumentierten Mangel an DNA-Reparaturwegen wie BRCA1/2 aufweisen oder an Prostata-, Brust- oder Magenkrebs leiden und in der Lage sein, frische oder archivierte Tumorproben bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

• Abgesehen von Malignität hat der Patient eine schwerwiegende oder unkontrollierte chirurgische, medizinische oder psychiatrische Vorgeschichte, die ein inakzeptables Gesundheitsrisiko für den Patienten darstellen, die Einhaltung der Studienverfahren verhindern oder die Integrität der Studie beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

  1. kürzlich aufgetretene kardiale ischämische Erkrankung (akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris)
  2. Herzrhythmusstörungen, die unkontrolliert sind oder Medikamente erfordern
  3. Kürzliche transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall (innerhalb von 6 Monaten) oder Restdysfunktion nach Schlaganfall
  4. Vorgeschichte von Anfallsleiden (nur Teil 1)
  5. klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. Fibrose auf Röntgen-Thorax oder signifikante Dyspnoe, wie vom Prüfarzt beurteilt)
  6. schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolisch > 140 mm Hg oder diastolisch > 90 mm Hg)
  7. unkontrollierte aktive Infektion innerhalb der letzten 7 Tage
  8. schlecht kontrollierter Diabetes mellitus, wie vom Prüfarzt beurteilt
  9. Kürzliche größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1) oder kleinere Operation (innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1)
• Der Patient hat zuvor einen PARP-Hemmer erhalten.
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen (mit Ausnahme der LHRH-Therapie bei Patienten mit Prostatakrebs) eine Antitumortherapie oder ein anderes Prüfmittel oder innerhalb von 6 Wochen eine Nitrosoharnstofftherapie erhalten.
• Der Patient hat klinisch symptomatische Hirnmetastasen oder muss innerhalb von 4 Wochen wegen Hirnmetastasen behandelt werden (stabile Folgen sind akzeptabel, wenn die Behandlung abgeschlossen wurde).
• Der Patient hat verbleibende unerwünschte Ereignisse mit einem Schweregrad von mehr als Grad 1 aus früheren Strahlentherapien oder Chemotherapeutika.
• Der Patient hat eine bekannte Infektion mit dem Immunschwächevirus (HIV), eine akute oder chronische Hepatitis-B-Infektion oder eine Hepatitis-C-Infektion.
• Die Patientin ist eine schwangere oder stillende Frau. (Jede Frau, die während der Studie schwanger wird, wird von der Studie ausgeschlossen.)
• Der Patient hat eine medizinische oder chirurgische Magen-Darm-Vorgeschichte, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
• Der Patient benötigt eine Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten oder hat innerhalb von 4 Tagen vor der Verabreichung von CEP-9722 einen Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten eingenommen.
• Der Patient hat folgende Risikofaktoren für Torsades de Pointes:
• Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher Synkope
• Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV)
• gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern
• QTc größer als 450 ms beim Screening