Minociclina, Ácido Acetilsalicílico ou Pramipexol vs Placebo em Pacientes com Esquizofrenia ou Transtorno Esquizoafetivo (MAP-S-01)

Processos inflamatórios foram implicados como causa da esquizofrenia (Fan, Goff et al. 2007), e o inibidor de COX-2, Celecoxib, demonstrou reduzir os sintomas da esquizofrenia (Muller, Krause et al. 2010). A aspirina, que também é um antiinflamatório não esteróide (AINE), inibe irreversivelmente a Ciclooxigenase-1 (COX-1) e modifica a atividade enzimática da Ciclooxigenase-2 (COX-2), inibindo assim a formação de prostaglandinas e reduzindo reação inflamatória. Em um estudo financiado pelo Stanley Medical Research Institute (SMRI) publicado recentemente, Laan at all (Laan, Grobbee et al. 2010) administrou 1000mg/d de aspirina adicional a pacientes com esquizofrenia recebendo antipsicóticos e relatou reduções na Escala de síndrome positiva e negativa (PANSS) total e pontuações positivas de PANSS sem efeitos colaterais substanciais.

A minociclina é uma tetraciclina de segunda geração que exerce efeitos anti-inflamatórios e antimicrobianos, ao mesmo tempo em que possui um perfil neuroprotetor distinto. A minociclina afeta o sistema glutaminérgico, por meio da inibição da sintase do óxido nítrico neuronal (nNOS) e do bloqueio da neurotoxicidade induzida pelo óxido nítrico (NO) (Du et al, 1998; Jiang et al., 2005) e, portanto, foi sugerida como um potencial tratamento para esquizofrenia. Um estudo publicado (Levkovitz, Mendlovich et al. 2010) e outro estudo não publicado de Bill Deakin descobriram que o tratamento adicional de 200 mg/d de minociclina foi benéfico para os sintomas e cognição na esquizofrenia, e um estudo de Miayoka et al ( Miyaoka, Yasukawa et al. 2008) administrou 450 mg/dia de minociclina aberta e encontrou melhora nos sintomas positivos.

Evidências farmacológicas indiretas sugerem um excesso relativo de atividade dopaminérgica como estando implicado na patogênese de alguns dos sintomas da esquizofrenia, e todos os antipsicóticos eficazes afetam os receptores D2 da dopamina. Pramipexol é um agonista pré-sináptico dopamina auto-receptor hipotetizado para melhorar os sintomas em pacientes com esquizofrenia. Em um estudo aberto, Kasper at all (Kasper, Barnas et al. 1997) mostrou melhora estatisticamente significativa nos escores PANSS em pacientes não estabilizados com haloperidol. Outros dados indicam que a adição de Pramipexol melhora os sintomas de depressão e cognição em pacientes com distúrbios afetivos (Goldberg, Frye et al. 1999; Sporn, Ghaemi et al. 2000; Goldberg, Burdick et al. 2004; Zarate, Payne et al. . 2004), e Malhotra et al, dados não publicados.

Todos esses estudos foram relativamente pequenos e foram realizados por investigadores com interesse no composto. O objetivo deste estudo é replicá-los em grande ensaio por investigadores sem interesse específico nos compostos. Este estudo proposto é um estudo de vários braços, no qual os pacientes serão randomizados para um dos três medicamentos do estudo: Pramipexol, Minociclina e Aspirina, ou placebo como parte do mesmo protocolo. Um projeto pelo qual vários compostos ativos são todos comparados ao mesmo braço de placebo já foi utilizado antes para a esquizofrenia (Meltzer, Arvanitis et al. 2004). Esse desenho tem várias vantagens: além de reduzir custos e tempo, expõe menos pacientes ao placebo e permite a comparação direta entre os compostos e não apenas com o placebo.