Minocycline, acetylsalicylzuur of pramipexol versus placebo bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis (MAP-S-01)

Ontstekingsprocessen zijn geïmpliceerd als een oorzaak van schizofrenie (Fan, Goff et al. 2007), en de COX-2-remmer, Celecoxib, bleek de symptomen van schizofrenie te verminderen (Muller, Krause et al. 2010). Aspirine, dat ook een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) is, remt onomkeerbaar cyclo-oxygenase-1 (COX-1) en wijzigt de enzymatische activiteit van cyclo-oxygenase-2 (COX-2), waardoor de vorming van prostaglandinen wordt geremd en vermindert ontstekingsreactie. In een onlangs gepubliceerde studie, gefinancierd door het Stanley Medical Research Institute (SMRI), diende Laan at all (Laan, Grobbee et al. 2010) 1000 mg/dag aspirine toe aan patiënten met schizofrenie die antipsychotica kregen, en rapporteerde verminderingen van Positieve en negatieve syndroomschaal (PANSS) totale en PANSS positieve scores zonder substantiële bijwerkingen.

Minocycline is een tetracycline van de tweede generatie die ontstekingsremmende en antimicrobiële effecten uitoefent en tegelijkertijd een duidelijk neuroprotectief profiel heeft. Minocycline beïnvloedt het glutaminerge systeem door remming van neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS) en blokkering van door stikstofoxide (NO) geïnduceerde neurotoxiciteit (Du et al, 1998; Jiang et al., 2005), en is daarom gesuggereerd als een mogelijke behandeling voor schizofrenie. Een gepubliceerde studie (Levkovitz, Mendlovich et al. 2010), en een andere, niet-gepubliceerde studie door Bill Deakin vonden dat aanvullende behandeling van 200 mg/d Minocycline gunstig was voor symptomen en cognitie bij schizofrenie, en een studie door Miayoka et al ( Miyaoka, Yasukawa et al. 2008) dienden open-label 450 mg/dag Minocycline toe en vonden verbetering bij positieve symptomen.

Indirect farmacologisch bewijs suggereert dat een relatieve overmaat aan dopaminerge activiteit betrokken is bij de pathogenese van sommige symptomen van schizofrenie, en alle effectieve antipsychotica werken op dopamine D2-receptoren. Pramipexol is een presynaptische dopamine-autoreceptoragonist waarvan wordt verondersteld dat deze de symptomen bij schizofreniepatiënten verbetert. In een open-label studie toonde Kasper at all (Kasper, Barnas et al. 1997) een statistisch significante verbetering in PANSS-scores bij patiënten die niet gestabiliseerd waren op haloperidol. Andere gegevens geven aan dat Pramipexol als toevoeging de symptomen van depressie en cognitie verbetert bij patiënten met affectieve stoornissen (Goldberg, Frye et al. 1999; Sporn, Ghaemi et al. 2000; Goldberg, Burdick et al. 2004; Zarate, Payne et al. . 2004), en Malhotra et al, ongepubliceerde gegevens.

Al deze onderzoeken waren relatief klein en werden uitgevoerd door onderzoekers met interesse in de stof. Het doel van deze studie is om ze te repliceren in grote onderzoeken door onderzoekers zonder specifieke interesse in de verbindingen. Dit voorgestelde onderzoek is een onderzoek met meerdere armen, waarin patiënten worden gerandomiseerd naar een van de drie onderzoeksgeneesmiddelen: Pramipexol, Minocycline en Aspirine, of placebo als onderdeel van hetzelfde protocol. Een ontwerp waarbij verschillende actieve stoffen allemaal worden vergeleken met dezelfde placebo-arm is eerder gebruikt voor schizofrenie (Meltzer, Arvanitis et al. 2004). Dit ontwerp heeft verschillende voordelen: naast lagere kosten en tijd stelt het minder patiënten bloot aan placebo, en maakt directe vergelijking mogelijk tussen de verbindingen en niet alleen met de placebo.