Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Segurança e eficácia de LCI699 em pacientes com doença de Cushing

4 de janeiro de 2021 atualizado por: Novartis Pharmaceuticals

Um estudo multicêntrico de prova de conceito, aberto, de titulação forçada para avaliar a segurança/tolerabilidade e eficácia do tratamento de 10 semanas de LCI699 em pacientes com doença de Cushing

Este estudo exploratório é um estudo de prova de conceito para determinar se o LCI699 pode reduzir com segurança o nível de cortisol urinário livre em pacientes com doença de Cushing.

Além disso, este estudo avaliou a eficácia e a segurança a longo prazo do LCI699, incluindo 12 semanas adicionais de tratamento, seguidas por uma extensão opcional de longo prazo de 12 meses.

Uma segunda extensão forneceu aos pacientes que estavam se beneficiando clinicamente do LCI699 uma oportunidade de continuar a ter acesso ao medicamento até que o LCI699 estivesse disponível comercialmente e fosse reembolsado ou por meio da disponibilidade de um programa de acesso local.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento de 10 semanas com osilodrostat no cortisol livre na urina (UFC) de 24 horas em pacientes com doença de Cushing.

O estudo consistiu em um período de triagem de até 60 dias (para permitir um período de washout adequado para quaisquer medicamentos que modificassem os níveis de cortisol), um período inicial de 10 a 14 dias, um período de tratamento de escalonamento de dose sequencial de 10 semanas e um período de tratamento de 14 semanas. período de washout de um dia seguido por uma avaliação de conclusão do estudo aproximadamente 14 dias após a última administração do medicamento. Doze pacientes foram recrutados e completaram a Parte I do estudo.

Os pacientes elegíveis receberam doses de 2 mg b.i.d durante as primeiras duas semanas, a dose pode então ser aumentada a cada duas semanas conforme necessário (para doses de 5, 10, 20 e 50 mg b.i.d). Se, a qualquer momento, o UFC do sujeito fosse < Limite Superior do Normal (LSN), o escalonamento da dose era interrompido e o sujeito permanecia na dose eficaz atual até a Semana 10, com monitoramento contínuo das respostas do UFC a cada 2 semanas para permitir ajustes contínuos de dose se necessário. Se a qualquer momento o sujeito experimentasse efeitos colaterais que fossem intoleráveis ​​ou satisfizessem os critérios de ajuste de dose, a dose prescrita era ajustada.

O endpoint primário (UFC ≤ ULN ou ≥50% de redução no dia 70) foi alcançado por todos os pacientes. Posteriormente, a fim de confirmar essas observações, o protocolo foi alterado (Protocolo emenda 4) e novos pacientes foram inscritos e investigados por um período de tratamento mais longo.

Após a alteração 4 do Protocolo, o desenho do estudo foi modificado para incluir pacientes na Parte II do estudo para avaliação da eficácia e segurança a longo prazo do tratamento com osilodrostat por 22 semanas. Dezenove pacientes (15 que foram tratados na coorte de expansão na Parte II e 4 que participaram da Parte I) com doença de Cushing foram inscritos como parte da coorte de Expansão na Parte II do estudo. Os 12 pacientes que entraram no estudo na Parte I foram autorizados a entrar novamente no estudo como coorte de acompanhamento de prova de conceito (PoC) principal. No Dia 70 ± 2 dias (Semana 10), todos os pacientes (tanto os pacientes que entraram pela primeira vez quanto os que reingressaram no estudo) entraram no período de avaliação de 12 semanas. No dia 154, os pacientes concluíram a visita de fim de tratamento-núcleo.

No Dia 154 (Semana 22), os pacientes tiveram a opção de entrar na fase de extensão de 12 meses (extensão de longo prazo 1). No dia 490, os pacientes que continuaram no estudo tiveram a opção de entrar em uma segunda fase de extensão de longo prazo (extensão 2) a critério do investigador, desde que não atendessem a nenhum dos critérios de descontinuação do estudo.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

31

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611-3308
        • Northwestern University Endo, Metabolism and Molecular
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital Neuroendocrine Unit
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239-3098
        • Oregon Health and Science University SC
  • França
      • Le Kremlin Bicetre, França, 94275
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, França, 75014
        • Novartis Investigative Site
  • Itália
      • Ancona, Itália, L60020
        • Novartis Investigative Site
      • Napoli, Itália, 80131
        • Novartis Investigative Site
  • Japão
      • Chiba, Japão, 260 8677
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city, Hokkaido, Japão, 060 8648
        • Novartis Investigative Site

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 75 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Cushing (persistente ou recorrente), evidenciado por aumento do cortisol livre na urina de 24 horas (UFC), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) plasmático matinal normal ou aumentado e origem hipofisária do excesso de ACTH.
  • Pacientes com doença de Cushing de novo podem ser incluídos apenas se não forem considerados candidatos à cirurgia

Critério de exclusão:

  • Pacientes tratados com mitotano 6 meses antes da Visita 1
  • Pacientes com compressão do quiasma óptico
  • Pacientes com uma síndrome hereditária conhecida como causa da secreção excessiva de hormônio
  • Pacientes com síndrome de Cushing devido à secreção ectópica de ACTH ou síndrome de Cushing adrenal
  • Pacientes com síndrome de pseudo-Cushing
  • Pacientes que não são bioquimicamente eutireóideos
  • Pacientes diabéticos com diabetes mal controlado (HbA1c >9%)
  • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 1 semana após o término da administração.
  • Pacientes que receberam irradiação hipofisária nos cinco anos anteriores à Visita 1.
  • Pacientes com fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Parte I: Coorte principal
Os participantes tomaram uma dose crescente de LCI699 (osilodrostat) de 2 mg bid ou 5 mg bid, até 30 mg bid e participaram da Parte I deste estudo. 4 pacientes nesta coorte passaram para a Parte II do estudo
Medicamento: LCI699
As cápsulas de Osilodrostat 1 mg e 5 mg foram preparadas pela Novartis e fornecidas ao Investigador. A formulação da cápsula de osilodrostat foi posteriormente alterada para comprimidos e esta alteração foi implementada no estudo com a alteração 6 do Protocolo. Osilodrostat era um comprimido aberto de 1 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg.
Outros nomes:
  • osilodrastat
Experimental: Parte II Núcleo: Coorte de expansão
Os participantes tomaram uma dose crescente de 2 mg bid ou 5 mg bid, até 30 mg bid e participaram da Expansão do Núcleo Parte II deste estudo. Esses pacientes foram todos recém-inscritos na fase II do estudo
Medicamento: LCI699
As cápsulas de Osilodrostat 1 mg e 5 mg foram preparadas pela Novartis e fornecidas ao Investigador. A formulação da cápsula de osilodrostat foi posteriormente alterada para comprimidos e esta alteração foi implementada no estudo com a alteração 6 do Protocolo. Osilodrostat era um comprimido aberto de 1 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg.
Outros nomes:
  • osilodrastat
Experimental: Parte II Núcleo: coorte de acompanhamento
Os participantes tomaram uma dose crescente de 2 mg bid ou 5 mg bid, até 30 mg bid e participaram da Parte II do Acompanhamento Principal deste estudo. Esses pacientes eram pacientes que foram transferidos da fase principal da Parte I do estudo
Medicamento: LCI699
As cápsulas de Osilodrostat 1 mg e 5 mg foram preparadas pela Novartis e fornecidas ao Investigador. A formulação da cápsula de osilodrostat foi posteriormente alterada para comprimidos e esta alteração foi implementada no estudo com a alteração 6 do Protocolo. Osilodrostat era um comprimido aberto de 1 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg.
Outros nomes:
  • osilodrastat

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Porcentagem de respondedores a LCI699 com base na alteração na média de cortisol urinário livre (UFC) desde o início até a semana 10
Prazo: 10 semanas
Um paciente foi considerado respondedor se seu nível médio de UFC das três amostras de urina de 24 horas coletadas na Semana 10 fosse ≤ Limite Superior do Normal (ULN), conforme definido pelos laboratórios locais, ou representasse ≥50% diminuir da linha de base. Pacientes que descontinuaram por uma doença ou motivo relacionado ao tratamento (por exemplo, morte, evento adverso, progressão da doença clínica, etc.), ou cujos níveis médios de UFC de 24 horas na Semana 10 foram superiores ao limite normal e experimentaram <50% de redução no UFC foram classificados como não respondedores.
10 semanas

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração real desde a linha de base (BL) nos hormônios esteróides do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA): 11- Desoxicorticosterona (geral)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança na desoxicorticosterona ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: 11-desoxicortisol (geral)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no desoxicortisol ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: aldosterona, tiroxina, livre (T4)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança na aldosterona e tiroxina, livre ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: estradiol (feminino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no estradiol em mulheres ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: estradiol (masculino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no estradiol em homens ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: Hormônio de estimulação folicular (FSH) (feminino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no FSH em mulheres ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: hormônio de estimulação folicular (masculino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no FSH em homens ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: Renina, Insulina, Tirotropina
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Alteração na Renina, Insulina e Tirotropina ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: Fator de crescimento semelhante à insulina-1
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no fator de crescimento semelhante à insulina-1 ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: hormônio luteinizante (LH) (feminino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no LH em mulheres ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteroides do eixo HPA: LH (masculino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança no LH em homens ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: testosterona (feminino)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança na testosterona em mulheres ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real da linha de base (BL) em hormônios esteróides do eixo HPA: testosterona (masculina)
Prazo: linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança na testosterona em homens ao longo do tempo.
linha de base, Semana 22, Semana 70, Último valor observado (LOV), até o Mês 88
Mudança real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: glicose em jejum
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Alteração real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: Hemoglobina A1C (HbA1C) (hemoglobina glicosilada)
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Mudança real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: colesterol, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Alteração real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: pressão arterial diastólica (PAD) sentada, pressão arterial sistólica (PAS) sentada
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Alteração real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros parâmetros metabólicos: peso
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Mudança real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: índice de massa corporal (IMC)
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Mudança real de BL em parâmetros cardiovasculares e outros metabólicos: Índice quantitativo de verificação de sensibilidade à insulina (QUICKI)
Prazo: Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88

A melhora das anormalidades metabólicas foi avaliada por estatísticas descritivas sobre a mudança desde a linha de base. QUICKI é o índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina e é derivado usando o inverso da soma dos algoritmos (base 10) da insulina e glicose em jejum: 1/(log(insulina em jejum mU/mL)+log(glicose em jejum mg/dL )).

Os valores tipicamente associados ao cálculo QUICKI para resistência à insulina em humanos caem amplamente dentro de uma faixa entre 0,45 para indivíduos excepcionalmente saudáveis ​​e 0,30 para diabéticos. Portanto, números mais baixos refletem maior resistência à insulina.
Linha de base, semana 22, semana 70, último valor observado, até o mês 88
Parâmetros farmacocinéticos (PK): Área sob a curva (AUC)0-6h ss, AUC0-12h ss
Prazo: pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
As concentrações mínimas de PK e os perfis de PK no estado estacionário foram coletados. A AUC do tempo 0 a 12 h após a dose no estado de equilíbrio, calculada usando a concentração pré-dose (Ctrough,ss) como a concentração de 12 h, assumindo que o estado de equilíbrio foi alcançado.
pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
Parâmetros PK: Cmax ss, Ctrough ss
Prazo: pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
As concentrações mínimas de PK e os perfis de PK no estado estacionário foram coletados.
pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
Parâmetros PK: Tmax ss,
Prazo: pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
As concentrações mínimas de PK e os perfis de PK no estado estacionário foram coletados.
pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
Parâmetros PK: T1/2 ss,
Prazo: pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
As concentrações mínimas de PK e os perfis de PK no estado estacionário foram coletados.
pré-dose (0 hora), 1, 1,5, 2, 4 e 6 horas após a dose da manhã para dose escalonada ou pré-dose (vale) para dose mantida
Porcentagem de participantes que responderam ao cortisol livre na urina de 24 horas (UFC) na semana 22
Prazo: Semana 22

Um paciente foi considerado respondedor se seu nível médio de UFC das três amostras de urina de 24 horas coletadas na semana 22 fosse ≤ LSN (conforme definido pelos laboratórios locais) ou representasse uma redução ≥50% da linha de base. Participantes com UFC controlado ou parcialmente controlado foram definidos como: UFC controlado: nível médio de UFC <= limite superior do normal (LSN).

UFC parcialmente controlado: nível médio de UFC > ULN, mas com redução >= 50% da linha de base.
Semana 22
Número de Participantes com Escape
Prazo: Aproximadamente. 7 anos
A fuga é definida como a perda do controle do UFC (ou seja, UFC > LSN) em pelo menos 2 visitas consecutivas na dose mais alta tolerada após atingir previamente a normalização do UFC)
Aproximadamente. 7 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Novartis Pharmaceuticals

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

23 de março de 2011

Conclusão Primária (Real)

22 de outubro de 2019

Conclusão do estudo (Real)

22 de outubro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

6 de abril de 2011

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

6 de abril de 2011

Primeira postagem (Estimativa)

8 de abril de 2011

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

22 de janeiro de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

4 de janeiro de 2021

Última verificação

1 de janeiro de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CLCI699C2201
  • 2010-022403-22 (Número EudraCT)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Sim

Descrição do plano IPD

A Novartis está comprometida em compartilhar com pesquisadores externos qualificados, acesso a dados em nível de paciente e documentos clínicos de suporte de estudos elegíveis. Essas solicitações são analisadas e aprovadas por um painel de revisão independente com base no mérito científico. Todos os dados fornecidos são anonimizados para respeitar a privacidade dos pacientes que participaram do estudo, de acordo com as leis e regulamentos aplicáveis.

A disponibilidade dos dados do estudo está de acordo com os critérios e processos descritos em www.clinicalstudydatarequest.com

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever