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LCI699 在库欣病患者中的安全性和有效性

2021年1月4日 更新者：Novartis Pharmaceuticals

一项概念验证、开放标签、强制滴定、多中心研究，以评估库欣病患者使用 LCI699 治疗 10 周的安全性/耐受性和疗效

这项探索性研究是一项概念验证研究，旨在确定 LCI699 是否可以安全地降低库欣病患者的尿游离皮质醇水平。

此外，该研究还评估了 LCI699 的长期疗效和安全性，包括额外的 12 周治疗，然后是 12 个月的长期可选延长期。

第二次延期为在临床上受益于 LCI699 的患者提供了继续使用该药物的机会，直到 LCI699 上市并报销或通过本地访问计划的可用性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

本研究的主要目的是评估 osilodrostat 治疗 10 周对库欣病患者 24 小时尿游离皮质醇 (UFC) 的影响。

该研究包括长达 60 天的筛选期（允许任何改变皮质醇水平的药物有足够的清除期）、10-14 天的基线期、10 周的连续剂量递增治疗期和 14-在最后一次给药后大约 14 天进行清除期，然后进行研究完成评估。 招募了 12 名患者并完成了研究的第 I 部分。

符合条件的患者在前两周以 2 mg b.i.d 给药，然后可以根据需要每两周增加一次剂量（剂量为 5、10、20 和 50 mg b.i.d）。 如果在任何时候，受试者的 UFC < 正常上限 (ULN)，则停止剂量递增，并且受试者在第 10 周内保持当前有效剂量，每 2 周继续监测一次 UFC 反应，以便在以下情况下继续调整剂量必要的。 如果受试者在任何时候出现无法忍受或符合剂量调整标准的副作用，则调整处方剂量。

所有患者均达到了主要终点（UFC ≤ ULN 或第 70 天减少 ≥ 50%）。 随后，为了证实这些观察结果，对方案进行了修改（方案修正案 4），并招募了新患者并进行了更长治疗期的调查。

根据方案修正案 4，对研究设计进行了修改，将患者纳入研究的第二部分，以评估 osilodrostat 治疗 22 周的长期疗效和安全性。 19 名患有库欣病的患者（15 名在第 ll 部分的扩展队列中接受治疗，4 名参与第 1 部分）被登记为研究第 II 部分扩展队列的一部分。 在第 I 部分进入研究的 12 名患者被允许作为核心概念验证 (PoC) 后续队列重新进入研究。 在第 70 ± 2 天（第 10 周），所有患者（包括首次进入研究的患者和再次进入研究的患者）都进入了 12 周的评估期。 在第 154 天，患者完成了治疗结束-核心访视。

在第 154 天（第 22 周），患者可以选择进入 12 个月的延长期（长期延长期 1）。 在第 490 天，继续研究的患者可以选择根据研究者的判断进入第二个长期扩展阶段（扩展-2），前提是他们不符合任何研究中止标准。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

31

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 意大利
      • Ancona、意大利、L60020
        • Novartis Investigative Site
      • Napoli、意大利、80131
        • Novartis Investigative Site
  • 日本
      • Chiba、日本、260 8677
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city、Hokkaido、日本、060 8648
        • Novartis Investigative Site
  • 法国
      • Le Kremlin Bicetre、法国、94275
        • Novartis Investigative Site
      • Paris、法国、75014
        • Novartis Investigative Site
  • 美国
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611-3308
        • Northwestern University Endo, Metabolism and Molecular
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital Neuroendocrine Unit
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、美国、44195
        • Cleveland Clinic Foundation
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239-3098
        • Oregon Health and Science University SC

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 经 24 小时尿游离皮质醇 (UFC) 升高、清晨血浆促肾上腺皮质激素 (ACTH) 正常或升高以及垂体来源的过量 ACTH 证实为库欣病（持续性或复发性）的确诊患者。
  • 新发库欣病患者只有在不被认为是手术候选人时才能被纳入

排除标准：

  • 第 1 次就诊前 6 个月接受米托坦治疗的患者
  • 视交叉受压患者
  • 患有已知遗传综合征的患者是激素过度分泌的原因
  • 异位ACTH分泌或肾上腺库欣综合征引起的库欣综合征患者
  • 假库欣综合征患者
  • 生化甲状腺功能不正常的患者
  • 糖尿病控制不佳的糖尿病患者（HbA1c >9%）
  • 有生育能力的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在给药期间和给药完成后 1 周内使用高效避孕方法。
  • 在访问 1 之前的五年内接受过垂体照射的患者。
  • 具有 QTc 延长或尖端扭转型室性心动过速危险因素的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第 l 部分：核心队列
参与者服用递增剂量的 LCI699（osilodrostat），从 2mg bid 或 5mg bid 到 30mg bid，并参与了本研究的第一部分。 该队列中的 4 名患者移至研究的第二部分
药品：LCI699
Osilodrostat 1 mg 和 5 mg 胶囊由 Novartis 制备并提供给研究者。 osilodrostat 的胶囊剂型后来更改为片剂，这一更改在研究中通过方案修正案 6 实施。Osilodrostat 是开放标签的 1 mg、5 mg、10 mg 和 20 mg 片剂。
其他名称：
  • 奥西洛司他
实验性的：第二部分核心：扩展队列
参与者从 2 毫克 bid 或 5 毫克 bid 增加剂量，直至 30 毫克 bid，并参与了本研究的第二部分核心扩展。 这些患者都是新纳入研究的 II 期部分
药品：LCI699
Osilodrostat 1 mg 和 5 mg 胶囊由 Novartis 制备并提供给研究者。 osilodrostat 的胶囊剂型后来更改为片剂，这一更改在研究中通过方案修正案 6 实施。Osilodrostat 是开放标签的 1 mg、5 mg、10 mg 和 20 mg 片剂。
其他名称：
  • 奥西洛司他
实验性的：第二部分核心：后续队列
参与者服用递增剂量，从 2 毫克 bid 或 5 毫克 bid 到 30 毫克 bid，并参与了本研究的第二部分核心跟进。 这些患者是从研究的第一部分核心阶段转移过来的患者
药品：LCI699
Osilodrostat 1 mg 和 5 mg 胶囊由 Novartis 制备并提供给研究者。 osilodrostat 的胶囊剂型后来更改为片剂，这一更改在研究中通过方案修正案 6 实施。Osilodrostat 是开放标签的 1 mg、5 mg、10 mg 和 20 mg 片剂。
其他名称：
  • 奥西洛司他

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
基于平均尿游离皮质醇 (UFC) 从基线到第 10 周的变化的 LCI699 反应者百分比
大体时间：10周
如果患者在第 10 周收集的三个 24 小时尿样的平均 UFC 水平≤当地实验室定义的正常上限 (ULN)，或代表 ≥50%，则该患者被认为是有反应者从基线减少。 因疾病或治疗相关原因（例如 死亡、不良事件、临床疾病进展等），或第 10 周 24 小时 UFC 平均水平高于正常限度且 UFC 下降 <50% 的患者被归类为无反应者。
10周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：11-脱氧皮质酮（总体）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
脱氧皮质酮随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：11-脱氧皮质醇（总体）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
脱氧皮质醇随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：醛固酮、甲状腺素、游离 (T4)
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
随着时间的推移，醛固酮和甲状腺素发生变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：雌二醇（女性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
女性雌二醇随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：雌二醇（男性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
男性雌二醇随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：促卵泡激素 (FSH)（女性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
女性 FSH 随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：促卵泡激素（男性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
男性 FSH 随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：肾素、胰岛素、促甲状腺素
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
肾素、胰岛素和促甲状腺素随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：胰岛素样生长因子 1
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
胰岛素样生长因子 1 随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：黄体生成素 (LH)（女性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
女性 LH 随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：LH（男性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
男性 LH 随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：睾酮（女性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
女性睾丸激素随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
HPA 轴类固醇激素相对于基线 (BL) 的实际变化：睾酮（男性）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
男性睾丸激素随时间的变化。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值 (LOV)，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：空腹血糖
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 在心血管和其他代谢参数中的实际变化：血红蛋白 A1C (HbA1C)（糖基化血红蛋白）
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：坐位舒张压 (DBP)、坐位收缩压 (SBP)
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：体重
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：体重指数 (BMI)
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
BL 的心血管和其他代谢参数的实际变化：定量胰岛素敏感性检查指数 (QUICKI)
大体时间：基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月

通过对基线变化的描述性统计评估改善代谢异常。 QUICKI 是定量胰岛素敏感性检查指数，使用空腹胰岛素和空腹血糖的算法总和（以 10 为底）的倒数得出：1/(log(空腹胰岛素 mU/mL)+log(空腹葡萄糖 mg/dL) )).

通常与人类胰岛素抵抗的 QUICKI 计算相关的值广泛落在异常健康个体的 0.45 和糖尿病患者的 0.30 之间的范围内。 因此，较低的数字反映出更大的胰岛素抵抗。
基线、第 22 周、第 70 周、最后观察值，直至第 88 个月
药代动力学 (PK) 参数：曲线下面积 (AUC)0-6h ss，AUC0-12h ss
大体时间：给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
收集稳态下的谷 PK 浓度和 PK 曲线。 假定已达到稳态，通过使用给药前浓度 (Ctrough,ss) 作为 12 小时浓度计算稳态下给药后 0 至 12 小时的 AUC。
给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
PK 参数：Cmax ss、Ctrough ss
大体时间：给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
收集稳态下的谷 PK 浓度和 PK 曲线。
给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
PK 参数：Tmax ss，
大体时间：给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
收集稳态下的谷 PK 浓度和 PK 曲线。
给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
PK 参数：T1/2 SS，
大体时间：给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
收集稳态下的谷 PK 浓度和 PK 曲线。
给药前（0 小时），AM 给药后 1、1.5、2、4 和 6 小时用于递增剂量或给药前（谷值）用于维持剂量
第 22 周时对 24 小时尿游离皮质醇 (UFC) 有反应的参与者百分比
大体时间：第 22 周

如果患者在第 22 周收集的三个 24 小时尿液样本的平均 UFC 水平≤ ULN（由当地实验室定义）或与基线相比下降 ≥ 50%，则该患者被认为是有反应者。 受控或部分受控 UFC 的参与者被定义为：受控 UFC：平均 UFC 水平 <= 正常上限 (ULN)。

部分控制的 UFC：平均 UFC 水平 > ULN 但与基线相比 >= 50% 减少。
第 22 周
逃生人数
大体时间：约7年
逃脱被定义为失去 UFC 控制（即 UFC > ULN) 在之前达到 UFC 正常化后至少连续 2 次以最高耐受剂量就诊）
约7年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Novartis Pharmaceuticals

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2011年3月23日

初级完成 (实际的)

2019年10月22日

研究完成 (实际的)

2019年10月22日

研究注册日期

首次提交

2011年4月6日

首先提交符合 QC 标准的

2011年4月6日

首次发布 (估计)

2011年4月8日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2021年1月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年1月4日

最后验证

2021年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CLCI699C2201
  • 2010-022403-22 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

诺华致力于与合格的外部研究人员共享患者水平数据的访问权限，并支持符合条件的研究的临床文件。 这些请求由独立审查小组根据科学价值审查和批准。 所提供的所有数据均已匿名处理，以根据适用的法律法规尊重参与试验的患者的隐私。

该试验数据的可用性是根据 www.clinicalstudydatarequest.com 上描述的标准和过程

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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