Ensaio de geração de trombina (TGA) como teste preditivo para hemostáticos. Eficácia dos concentrados de FVIII em hemofílico A com inibidores (PredicTGA)
14 de junho de 2013 atualizado por: Grifols Italia S.p.A
Ensaio de geração de trombina (TGA) como teste preditivo para eficácia hemostática de concentrados de fator VIII (FVIII) em pacientes afetados por hemofilia A hereditária com alta e baixa resposta anamnéstica de inibidores de FVIII.
Este é um estudo de coorte observacional, prospectivo, longitudinal, multicêntrico, desenhado com o objetivo de verificar se a TGA pode ou não predizer a eficácia de diferentes classes de concentrados de FVIII (desprovidos ou ricos em VWF) em pacientes afetados por hemofilia A hereditária grave ou moderadamente grave e inibidores.
Visão geral do estudo
Status
Desconhecido
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Justificativa:
A hemofilia A é um distúrbio hemorrágico hereditário grave e comum causado pela deficiência do fator VIII da coagulação (FVIII). Os pacientes com esta doença são tratados com fator VIII recombinante ou concentrados de fator VIII derivados do plasma.
A administração de FVIII exógeno em 15-35% dos casos, causa a formação de anticorpos para FVIII (inibidores) que neutralizam a atividade do fator VIII, tornando o tratamento ineficaz. O desenvolvimento de inibidores do fator VIII (FVIII) é o mais grave e complicação desafiadora do tratamento da hemofilia A e representa o maior fardo econômico para uma doença crônica. Portanto, a pesquisa está fazendo grandes esforços para otimizar a melhor abordagem terapêutica para a doença.
Observou-se que os inibidores de FVIII exibem uma ampla gama de imunorreatividade quando testados contra diferentes classes de concentrados de FVIII (com/sem fator de von Willebrand -VWF). Foi demonstrado que as diferentes reatividades dos inibidores podem se correlacionar com diferentes habilidades dos inibidores de prejudicar a geração de trombina, conforme testado pelo Ensaio de Geração de Trombina (TGA). Nesses pacientes, o ensaio de TGA pode ser uma ferramenta para prever qual concentrado de FVIII tem maior eficácia hemostática.
Também é incerto se as diferentes classes de FVIII usadas nos protocolos ITI podem ter uma eficácia diferente na redução da ocorrência de sangramentos de BT e se isso pode estar relacionado a menor reatividade, especificidade do epítopo, conteúdo de VWF e pode ser previsto por TGA. Seria muito útil poder fornecer um instrumento de diagnóstico e prognóstico baseado em evidências, o TGA, para ajudar o médico a otimizar a terapia para todos os pacientes com inibidores.
Tipo de estudo
Observacional
Inscrição (Antecipado)
25
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Palermo, Itália
- Recrutamento
- Centro di Riferimento Emostasi e Trombosi in età pediatrica Ospedale dei bambini G. Di Cristina
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Contato:
- Fabio Gagliano, Physician
- E-mail: ematopediatriaob@teletu.it
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Investigador principal:
- Fabio Gagliano, Dr.
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Calabria
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Cosenza, Calabria, Itália, 87100
- Recrutamento
- Ospedale Civile dell' Annunziata
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Contato:
- Filomena Daniele, MD
- E-mail: fildaniele@libero.it
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Investigador principal:
- Filomena Daniele, MD
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Campania
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Napoli, Campania, Itália, 80131
- Ativo, não recrutando
- Az. Universitaria Policlinico "Federico II" Dip. Assist. di Clinica Medica
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Emilia Romagna
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Bologna, Emilia Romagna, Itália, 40138
- Recrutamento
- UO Angiologia e Malattie della Coagulazione "Marino Golinelli" Az Osp. Policlinico S. Orsola Malpighi
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Contato:
- Lelia Valdrè, MD
- E-mail: lvaldre@aosp.bo.it
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Investigador principal:
- Gualtiero Palareti, MD
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Subinvestigador:
- Lelia Valdrè, MD
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Subinvestigador:
- Giuseppina Rodorigo, MD
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Friuli Venezia Giulia
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Udine, Friuli Venezia Giulia, Itália, 33100
- Recrutamento
- Azienda Ospedaliera "Santa Maria della Misericordia"
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Contato:
- Giovanni Barillari, MD
- E-mail: barillari.giovanni@aoud.sanita.fvg.it
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Investigador principal:
- Giovanni Barillari, MD
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Subinvestigador:
- Samantha Pasca, BS PhD
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Lazio
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Rome, Lazio, Itália, 00161
- Ativo, não recrutando
- Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari Università La Sapienza - Policlinico Umberto I
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Rome, Lazio, Itália, 00165
- Recrutamento
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu di Roma
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Contato:
- Matteo Luciani, MD
- E-mail: matteo.luciani@opbg.net
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Rome, Lazio, Itália, 00168
- Ativo, não recrutando
- Università Cattolica - Policlinico A. Gemelli
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Piemonte
-
Turin, Piemonte, Itália, 10126
- Recrutamento
- Azienda Ospedialiera Ospedale Infantile Regina Margherita - S.Anna
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Contato:
- Maria Messina, MD
- E-mail: maria.messina@oirmsantanna.piemonte.it
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Investigador principal:
- Maria Messina, MD
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Subinvestigador:
- Berardino Pollio, MD
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Turin, Piemonte, Itália, 10126
- Recrutamento
- Ospedale Le Molinette "S. G. Battista"
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Contato:
- Alessandra Borchiellini, MD
- E-mail: aborchiellini@molinette.piemonte.it
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Investigador principal:
- Alessandra Borchiellini, MD
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Puglia
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BAri, Puglia, Itália, 70124
- Ativo, não recrutando
- Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico di Bari
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Tuscany
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Florence, Tuscany, Itália, 50134
- Recrutamento
- Agenzia per l'Emofilia Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
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Contato:
- Massimo Morfini, MD
- E-mail: massimo.morfini@unfi.it
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Investigador principal:
- Massimo Morfini, MD
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Subinvestigador:
- Silvia Linari, MD
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Veneto
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Padua, Veneto, Itália, 35128
- Recrutamento
- Az. Ospedaliera di Padova, Clinica Medica IIa
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Contato:
- Ezio Zanon, MD
- E-mail: ezio.zanon@unipd.it
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Investigador principal:
- Ezio Zanon, MD
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Verona, Veneto, Itália, 37126
- Ativo, não recrutando
- Azienda Ospedaliera Univesitaria Integrata di Verona - Borgo Roma
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Vicenza, Veneto, Itália, 36100
- Recrutamento
- Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia Ospedale San Bortolo
-
Contato:
- Giancarlo Castaman, MD
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Macho
Método de amostragem
Amostra Não Probabilística
População do estudo
Pacientes com hemofilia A moderada ou grave com inibidores divididos em dois grupos:
- Pacientes com inibidores de FVIII e baixa resposta anamnésica: Coorte de baixa resposta
- Pacientes com inibidores de FVIII e alta resposta anamnéstica: Coorte de alta resposta
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de hemofilia A hereditária, grave (FVIII:C < 1%) ou moderadamente grave (FVIII ≤ 2%)
- Qualquer idade
- Capacidade de cumprir os métodos do estudo e vontade de participar do estudo
- Consentimento informado por escrito.
PARA A COORTE DE BAIXA RESPONDER
- Baixa resposta anamnésica documentada após exposição ao FVIII (título de inibidores do FVIII >0,6 e < 5 BU/ml testado pelo ensaio de Bethesda, modificação de Nijmegen). Serão incluídos neste estudo aqueles pacientes que nunca foram submetidos a ITI e também aqueles pacientes que completaram ITI com sucesso parcial (definido como título de inibidores >0,6 e < 5 BU/ml e sem aumento no título de INH > 5 BU sobre o tratamento com FVIII)
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA A COORTE DE ELEVADOS RESPONSADORES
- Alta resposta documentada após exposição ao FVIII (título de inibidores do FVIII > 5 BU/ml testado pelo ensaio de Bethesda, modificação de Nijmegen). Serão incluídos neste estudo aqueles pacientes que são potenciais candidatos a uma primeira ou ITI de resgate.
- Qualquer pico histórico ≥ 5 BU
Critério de exclusão:
- Diagnóstico de hemofilia adquirida
- Diagnóstico de hemofilia A leve hereditária (FVIII > 2%)
- Esperança de vida inferior a 1 ano
- A doença psiquiátrica e quaisquer outras condições podem prejudicar a capacidade de cumprir os métodos do estudo
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Prospectivo
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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BAIXA RESPOSTA
Baixa resposta anamnésica documentada após exposição ao FVIII (título de inibidores do FVIII >0,6 e < 5 BU/ml testado pelo ensaio de Bethesda, modificação de Nijmegen).
Pacientes que nunca foram submetidos a ITI e também aqueles pacientes que completaram ITI com sucesso parcial (definido como título de inibidores >0,6 e < 5 BU/ml e sem aumento do título de INH > 5 BU em relação ao tratamento com FVIII)
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A TGA será realizada no plasma para avaliar diferenças na capacidade de estimular a geração de trombina entre as diferentes classes de concentrados de FVIII e possivelmente identificar o "mais eficaz".
A TGA será repetida trimestralmente para verificar se também é adequada para verificar a eficácia da terapia durante o período do estudo
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RESPOSTAS ALTAS
Pacientes que documentaram alta resposta após a exposição ao FVIII (título de inibidores do FVIII > 5 BU/ml testado pelo ensaio de Bethesda, modificação de Nijmegen) e que são candidatos potenciais para uma primeira ITI ou resgate
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A TGA será realizada no plasma para avaliar diferenças na capacidade de estimular a geração de trombina entre as diferentes classes de concentrados de FVIII e possivelmente identificar o "mais eficaz".
A TGA será repetida trimestralmente para verificar se também é adequada para verificar a eficácia da terapia durante o período do estudo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resultado da geração de trombina
Prazo: 12 meses
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Resultados da geração de trombina do TGA aplicado em pacientes com plasma com inibidor combinado com diferentes classes de concentrado de FVIII
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resultados do mapeamento de epítopos
Prazo: 12 meses
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teste de mapeamento de epítopos no plasma do paciente durante a terapia por um período de acompanhamento de 12 meses
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12 meses
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Incidência de todos os sangramentos irruptivos (BT)
Prazo: 12 meses
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eventos/mês
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12 meses
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Dose total de FVIII necessária para tratar os pacientes
Prazo: 12 meses
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(UI/ano)
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12 meses
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o curso do título do inibidor
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Uso de agentes de bypass
Prazo: 12 meses
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incidência de sangramentos de BT que requerem agentes de bypass (eventos/meses) dose média de agentes de bypass (ou dias de tratamento) necessária para tratar sangramentos de BT dose total de agente de bypass (e dias de tratamento) necessária geral (UI/ano) e (dias de tratamento/ano)
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12 meses
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Resultado ITI apenas para paciente sob este tipo de tratamento
Prazo: 3 anos
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% de sucesso (sucesso total, parcial ou falha será definido como no protocolo de estudo ITI) Tempo até a tolerância (meses), definido como o tempo até o sucesso ITI (total/parcial)
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3 anos
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Elena Santagostino, MD, PhD, Angelo Bianchi Bonomi" Haemophilia Thrombosis Centre I.R.C.S.S. Maggiore Hospital and University of Milan Via Pace 9, 20122 Milan - Italy
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Gringeri A, Musso R, Mazzucconi MG, Piseddu G, Schiavoni M, Pignoloni P, Mannucci PM; RITS-FITNHES Study Group. Immune tolerance induction with a high purity von Willebrand factor/VIII complex concentrate in haemophilia A patients with inhibitors at high risk of a poor response. Haemophilia. 2007 Jul;13(4):373-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01484.x.
- Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003 Jul;9(4):418-35. doi: 10.1046/j.1365-2516.2003.00780.x.
- Salvagno GL, Astermark J, Ekman M, Franchini M, Guidi GC, Lippi G, Poli G, Berntorp E. Impact of different inhibitor reactivities with commercial factor VIII concentrates on thrombin generation. Haemophilia. 2007 Jan;13(1):51-6. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01400.x.
- Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, Goldenberg N, Marchesini E, Marcucci M, Young G, Bidlingmaier C, Brandao LR, Ettingshausen CE, Gringeri A, Kenet G, Knofler R, Kreuz W, Kurnik K, Manner D, Santagostino E, Mannucci PM, Nowak-Gottl U. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1256-65. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03823.x. Epub 2010 Mar 17.
- Astermark J, Santagostino E, Keith Hoots W. Clinical issues in inhibitors. Haemophilia. 2010 Jul;16 Suppl 5:54-60. doi: 10.1111/j.1365-2516.2010.02294.x.
- Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, Mannucci PM; COCIS Study Group. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS Study Group. Blood. 2003 Oct 1;102(7):2358-63. doi: 10.1182/blood-2003-03-0941. Epub 2003 Jun 19.
- Kopecky EM, Greinstetter S, Pabinger I, Buchacher A, Romisch J, Jungbauer A. Mapping of FVIII inhibitor epitopes using cellulose-bound synthetic peptide arrays. J Immunol Methods. 2006 Jan 20;308(1-2):90-100. doi: 10.1016/j.jim.2005.10.016. Epub 2005 Dec 5.
- Chambost H. Assessing risk factors: prevention of inhibitors in haemophilia. Haemophilia. 2010 Mar;16 Suppl 2:10-5. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02197.x.
- Boekhorst J, Lari GR, D'Oiron R, Costa JM, Novakova IR, Ala FA, Lavergne JM, VAN Heerde WL. Factor VIII genotype and inhibitor development in patients with haemophilia A: highest risk in patients with splice site mutations. Haemophilia. 2008 Jul;14(4):729-35. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01694.x. Epub 2008 May 12.
- Coppola A, Margaglione M, Santagostino E, Rocino A, Grandone E, Mannucci PM, Di Minno G; AICE PROFIT Study Group. Factor VIII gene (F8) mutations as predictors of outcome in immune tolerance induction of hemophilia A patients with high-responding inhibitors. J Thromb Haemost. 2009 Nov;7(11):1809-15. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03615.x. Epub 2009 Sep 9.
- Kallas A, Talpsep T. von Willebrand factor in factor VIII concentrates protects against neutralization by factor VIII antibodies of haemophilia A patients. Haemophilia. 2001 Jul;7(4):375-80. doi: 10.1046/j.1365-2516.2001.00530.x.
- Astermark J, Voorberg J, Lenk H, DiMichele D, Shapiro A, Tjonnfjord G, Berntorp E. Impact of inhibitor epitope profile on the neutralizing effect against plasma-derived and recombinant factor VIII concentrates in vitro. Haemophilia. 2003 Sep;9(5):567-72. doi: 10.1046/j.1365-2516.2003.00802.x.
- Berntorp E. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations: is it of clinical importance? Haematologica. 2003 Jun;88(6):EREP03.
- Gringeri A. VWF/FVIII concentrates in high-risk immunotolerance: the RESIST study. Haemophilia. 2007 Dec;13 Suppl 5:73-7. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01579.x.
- Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, Vinciguerrat C, Lambert T, Chambost H, Borel-Derlon A, Claeyssens S, Laurian Y, Calvez T; FVIII-LFB and Recombinant FVIII study groups. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood. 2006 Jan 1;107(1):46-51. doi: 10.1182/blood-2005-04-1371. Epub 2005 Sep 15.
- Gringeri A, Monzini M, Tagariello G, Scaraggi FA, Mannucci PM; Emoclot15 Study Members. Occurrence of inhibitors in previously untreated or minimally treated patients with haemophilia A after exposure to a plasma-derived solvent-detergent factor VIII concentrate. Haemophilia. 2006 Mar;12(2):128-32. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01201.x.
- Kurth MA, Dimichele D, Sexauer C, Sanders JM, Torres M, Zappa SC, Ragni M, Leonard N. Immune tolerance therapy utilizing factor VIII/von Willebrand factor concentrate in haemophilia A patients with high titre factor VIII inhibitors. Haemophilia. 2008 Jan;14(1):50-5. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01560.x. Epub 2007 Oct 18. Erratum In: Haemophilia. 2008 Jul;14(4):878. Haemophilia. 2008 Mar;14(2):414.
- Orsini F, Rotschild C, Beurrier P, Faradji A, Goudemand J, Polack B. Immune tolerance induction with highly purified plasma-derived factor VIII containing von Willebrand factor in hemophilia A patients with high-responding inhibitors. Haematologica. 2005 Sep;90(9):1288-90.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de março de 2012
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de dezembro de 2015
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de junho de 2016
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
5 de janeiro de 2012
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
6 de janeiro de 2012
Primeira postagem (Estimativa)
9 de janeiro de 2012
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
17 de junho de 2013
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
14 de junho de 2013
Última verificação
1 de junho de 2013
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PredicTGA
- 373 (Italian RSO http://osservazionali.agenziafarmaco.it)
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