止血の予測試験としてのトロンビン生成アッセイ(TGA)。インヒビターを含む血友病AにおけるFVIII濃縮物の有効性 (PredicTGA)
第 VIII 因子 (FVIII) 阻害剤高および低既往応答を伴う遺伝性血友病 A に罹患した患者における第 VIII 因子 (FVIII) 濃縮物の止血効果の予測試験としてのトロンビン生成アッセイ (TGA)。
調査の概要
詳細な説明
根拠:
血友病 A は、凝固第 VIII 因子 (FVIII) の欠乏によって引き起こされる重篤で一般的な遺伝性出血性疾患です。 この疾患の患者は、組換え第 VIII 因子または血漿由来の第 VIII 因子濃縮物で治療されます。
症例の 15 ~ 35% で外因性第 VIII 因子を投与すると、第 VIII 因子の活性を中和する第 VIII 因子 (インヒビター) に対する抗体が形成され、治療が無効になります。血友病 A の治療の困難な合併症であり、慢性疾患にとって最も高い経済的負担を表しています。 したがって、研究は、疾患に対する最良の治療アプローチを最適化するために多大な努力を払っています.
FVIIIインヒビターは、異なるクラスのFVIII濃縮物(フォン・ヴィレブランド因子-VWFを含む/含まない)に対して試験した場合、広範囲の免疫反応性を示すことが観察されている。 トロンビン生成アッセイ (TGA) によってテストされるように、異なる阻害剤の反応性は、トロンビン生成を損なう阻害剤の異なる能力と相関している可能性があることが実証されています。 これらの患者では、TGA アッセイは、どの FVIII 濃縮液の止血効果が高いかを予測するためのツールとなる可能性があります。
また、ITI プロトコルで使用される FVIII の異なるクラスが BT 出血の発生を減らすのに異なる効果があるかどうか、またこれが反応性、エピトープ特異性、VWF 含有量の低下と相関し、TGA によって予測される可能性があるかどうかも不明です。 医師がすべてのインヒビター患者の治療を最適化するのを助けるために、エビデンスに基づく診断および予後診断ツールである TGA を提供できることは非常に有用です。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Elena Santagostino, Scientific Coordinator
- 電話番号:+39 02 55035273
- メール:hemophilia_ctr@policlinico.mi.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Elisa Mancuso
- 電話番号:+39 02 55035273
- メール:hemophilia_ctr@policlinico.mi.it
研究場所
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Palermo、イタリア
- 募集
- Centro di Riferimento Emostasi e Trombosi in età pediatrica Ospedale dei bambini G. Di Cristina
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コンタクト:
- Fabio Gagliano, Physician
- メール:ematopediatriaob@teletu.it
-
主任研究者:
- Fabio Gagliano, Dr.
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Calabria
-
Cosenza、Calabria、イタリア、87100
- 募集
- Ospedale Civile dell' Annunziata
-
コンタクト:
- Filomena Daniele, MD
- メール:fildaniele@libero.it
-
主任研究者:
- Filomena Daniele, MD
-
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Campania
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Napoli、Campania、イタリア、80131
- 積極的、募集していない
- Az. Universitaria Policlinico "Federico II" Dip. Assist. di Clinica Medica
-
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Emilia Romagna
-
Bologna、Emilia Romagna、イタリア、40138
- 募集
- UO Angiologia e Malattie della Coagulazione "Marino Golinelli" Az Osp. Policlinico S. Orsola Malpighi
-
コンタクト:
- Lelia Valdrè, MD
- メール:lvaldre@aosp.bo.it
-
主任研究者:
- Gualtiero Palareti, MD
-
副調査官:
- Lelia Valdrè, MD
-
副調査官:
- Giuseppina Rodorigo, MD
-
-
Friuli Venezia Giulia
-
Udine、Friuli Venezia Giulia、イタリア、33100
- 募集
- Azienda Ospedaliera "Santa Maria della Misericordia"
-
コンタクト:
- Giovanni Barillari, MD
- メール:barillari.giovanni@aoud.sanita.fvg.it
-
主任研究者:
- Giovanni Barillari, MD
-
副調査官:
- Samantha Pasca, BS PhD
-
-
Lazio
-
Rome、Lazio、イタリア、00161
- 積極的、募集していない
- Ematologia Dipartimento di Biotecnologie Cellulari Università La Sapienza - Policlinico Umberto I
-
Rome、Lazio、イタリア、00165
- 募集
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu di Roma
-
コンタクト:
- Matteo Luciani, MD
- メール:matteo.luciani@opbg.net
-
Rome、Lazio、イタリア、00168
- 積極的、募集していない
- Università Cattolica - Policlinico A. Gemelli
-
-
Piemonte
-
Turin、Piemonte、イタリア、10126
- 募集
- Azienda Ospedialiera Ospedale Infantile Regina Margherita - S.Anna
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コンタクト:
- Maria Messina, MD
- メール:maria.messina@oirmsantanna.piemonte.it
-
主任研究者:
- Maria Messina, MD
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副調査官:
- Berardino Pollio, MD
-
Turin、Piemonte、イタリア、10126
- 募集
- Ospedale Le Molinette "S. G. Battista"
-
コンタクト:
- Alessandra Borchiellini, MD
- メール:aborchiellini@molinette.piemonte.it
-
主任研究者:
- Alessandra Borchiellini, MD
-
-
Puglia
-
BAri、Puglia、イタリア、70124
- 積極的、募集していない
- Azienda Ospedaliero Universitaria Consorziale Policlinico Di Bari
-
-
Tuscany
-
Florence、Tuscany、イタリア、50134
- 募集
- Agenzia per l'Emofilia Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
-
コンタクト:
- Massimo Morfini, MD
- メール:massimo.morfini@unfi.it
-
主任研究者:
- Massimo Morfini, MD
-
副調査官:
- Silvia Linari, MD
-
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Veneto
-
Padua、Veneto、イタリア、35128
- 募集
- Az. Ospedaliera di Padova, Clinica Medica IIa
-
コンタクト:
- Ezio Zanon, MD
- メール:ezio.zanon@unipd.it
-
主任研究者:
- Ezio Zanon, MD
-
Verona、Veneto、イタリア、37126
- 積極的、募集していない
- Azienda Ospedaliera Univesitaria Integrata di Verona - Borgo Roma
-
Vicenza、Veneto、イタリア、36100
- 募集
- Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia Ospedale San Bortolo
-
コンタクト:
- Giancarlo Castaman, MD
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
インヒビターを有する中等度または重度の血友病 A 患者は、次の 2 つのグループに分けられます。
- FVIIIに対する阻害剤を有し、既往反応が低い患者:低反応者コホート
- FVIIIに対するインヒビターを有し、既往反応が高い患者:高反応者コホート
説明
包含基準:
- -遺伝性、重度(FVIII:C < 1%)または中等度重度の血友病A(FVIII ≤ 2%)の診断
- 年齢問わず
- 研究方法を遵守する能力と研究への参加意欲
- 書面によるインフォームドコンセント。
低応答者コホート向け
- FVIII 暴露後の既往反応の低下が記録されている (FVIII インヒビター力価 > 0.6 および < 5 BU/ml、Bethesda アッセイ、Nijmegen 修正でテスト)。 この研究には、ITIに提出されたことのない患者、および部分的に成功してITIを完了した患者も含まれます(阻害剤力価> 0.6および< 5 BU / mlと定義され、INH力価の増加なし> 5 BU FVIIIによる過剰治療)
高応答者コホートの選択基準
- FVIII 暴露後の高い反応が記録されている (FVIII 阻害剤力価 > 5 BU/ml、Bethesda アッセイ、Nijmegen 修正でテスト)。 この研究には、最初のITIまたはレスキューITIの潜在的な候補者である患者が含まれます。
- 過去のピークが 5 BU 以上
除外基準:
- 後天性血友病の診断
- -遺伝性軽度血友病Aの診断(FVIII> 2%)
- 平均余命が1年未満
- 精神疾患およびその他の状態は、研究方法を順守する能力を損なう可能性があります
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 観測モデル:コホート
- 時間の展望:見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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低応答者
FVIII曝露後の低い既往反応が記録されている(FVIII阻害剤力価>0.6および<5 BU/ml、Bethesdaアッセイ、Nijmegen修正によるテスト)。
ITIに提出されたことのない患者、および部分的な成功でITIを完了した患者(インヒビター力価> 0.6および< 5 BU / mlであり、INH力価の増加なし> 5 BU FVIIIによる治療と定義)
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TGA は、異なるクラスの FVIII 濃縮製剤の間でトロンビン生成を刺激する能力の違いを評価し、おそらく「最も効果的な」ものを特定するために、血漿で実施されます。
TGAは四半期ごとに繰り返され、研究期間中の治療効果を確認するのに十分かどうかを確認します
|
高応答者
-FVIII曝露後に高い反応を記録した患者(Bethesdaアッセイ、Nijmegen修正によりテストされたFVIII阻害剤力価> 5 BU / ml)および最初のまたはレスキューITIの潜在的な候補である患者
|
TGA は、異なるクラスの FVIII 濃縮製剤の間でトロンビン生成を刺激する能力の違いを評価し、おそらく「最も効果的な」ものを特定するために、血漿で実施されます。
TGAは四半期ごとに繰り返され、研究期間中の治療効果を確認するのに十分かどうかを確認します
|
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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トロンビン生成結果
時間枠:12ヶ月
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血漿患者に適用された TGA のトロンビン生成結果と、異なるクラスの FVIII 濃縮物に一致する阻害剤
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
---|---|---|
エピトープマッピング結果
時間枠:12ヶ月
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12ヶ月のフォローアップ期間中の治療中の血漿患者のエピトープマッピングテスト
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12ヶ月
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すべての破過 (BT) 出血の発生率
時間枠:12ヶ月
|
イベント/月
|
12ヶ月
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患者の治療に必要な FVIII の総投与量
時間枠:12ヶ月
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(IU/年)
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12ヶ月
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インヒビター力価コース
時間枠:12ヶ月
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12ヶ月
|
|
バイパス エージェントの使用
時間枠:12ヶ月
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バイパス剤を必要とする BT 出血の発生率 (イベント/月) BT 出血の治療に必要なバイパス剤の平均投与量 (または治療日数) 必要なバイパス剤の総投与量 (および治療日数) 全体 (IU/年) および (日数)の治療/年)
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12ヶ月
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この種の治療を受けている患者のみの ITI アウトカム
時間枠:3年
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成功率 (全体、部分的な成功、または失敗は ITI 研究プロトコルのように定義されます)
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3年
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者:Elena Santagostino, MD, PhD、Angelo Bianchi Bonomi" Haemophilia Thrombosis Centre I.R.C.S.S. Maggiore Hospital and University of Milan Via Pace 9, 20122 Milan - Italy
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gringeri A, Musso R, Mazzucconi MG, Piseddu G, Schiavoni M, Pignoloni P, Mannucci PM; RITS-FITNHES Study Group. Immune tolerance induction with a high purity von Willebrand factor/VIII complex concentrate in haemophilia A patients with inhibitors at high risk of a poor response. Haemophilia. 2007 Jul;13(4):373-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01484.x.
- Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003 Jul;9(4):418-35. doi: 10.1046/j.1365-2516.2003.00780.x.
- Salvagno GL, Astermark J, Ekman M, Franchini M, Guidi GC, Lippi G, Poli G, Berntorp E. Impact of different inhibitor reactivities with commercial factor VIII concentrates on thrombin generation. Haemophilia. 2007 Jan;13(1):51-6. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01400.x.
- Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, Goldenberg N, Marchesini E, Marcucci M, Young G, Bidlingmaier C, Brandao LR, Ettingshausen CE, Gringeri A, Kenet G, Knofler R, Kreuz W, Kurnik K, Manner D, Santagostino E, Mannucci PM, Nowak-Gottl U. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1256-65. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03823.x. Epub 2010 Mar 17.
- Astermark J, Santagostino E, Keith Hoots W. Clinical issues in inhibitors. Haemophilia. 2010 Jul;16 Suppl 5:54-60. doi: 10.1111/j.1365-2516.2010.02294.x.
- Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, Mannucci PM; COCIS Study Group. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS Study Group. Blood. 2003 Oct 1;102(7):2358-63. doi: 10.1182/blood-2003-03-0941. Epub 2003 Jun 19.
- Kopecky EM, Greinstetter S, Pabinger I, Buchacher A, Romisch J, Jungbauer A. Mapping of FVIII inhibitor epitopes using cellulose-bound synthetic peptide arrays. J Immunol Methods. 2006 Jan 20;308(1-2):90-100. doi: 10.1016/j.jim.2005.10.016. Epub 2005 Dec 5.
- Chambost H. Assessing risk factors: prevention of inhibitors in haemophilia. Haemophilia. 2010 Mar;16 Suppl 2:10-5. doi: 10.1111/j.1365-2516.2009.02197.x.
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- Astermark J, Voorberg J, Lenk H, DiMichele D, Shapiro A, Tjonnfjord G, Berntorp E. Impact of inhibitor epitope profile on the neutralizing effect against plasma-derived and recombinant factor VIII concentrates in vitro. Haemophilia. 2003 Sep;9(5):567-72. doi: 10.1046/j.1365-2516.2003.00802.x.
- Berntorp E. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations: is it of clinical importance? Haematologica. 2003 Jun;88(6):EREP03.
- Gringeri A. VWF/FVIII concentrates in high-risk immunotolerance: the RESIST study. Haemophilia. 2007 Dec;13 Suppl 5:73-7. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01579.x.
- Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, Vinciguerrat C, Lambert T, Chambost H, Borel-Derlon A, Claeyssens S, Laurian Y, Calvez T; FVIII-LFB and Recombinant FVIII study groups. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood. 2006 Jan 1;107(1):46-51. doi: 10.1182/blood-2005-04-1371. Epub 2005 Sep 15.
- Gringeri A, Monzini M, Tagariello G, Scaraggi FA, Mannucci PM; Emoclot15 Study Members. Occurrence of inhibitors in previously untreated or minimally treated patients with haemophilia A after exposure to a plasma-derived solvent-detergent factor VIII concentrate. Haemophilia. 2006 Mar;12(2):128-32. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01201.x.
- Kurth MA, Dimichele D, Sexauer C, Sanders JM, Torres M, Zappa SC, Ragni M, Leonard N. Immune tolerance therapy utilizing factor VIII/von Willebrand factor concentrate in haemophilia A patients with high titre factor VIII inhibitors. Haemophilia. 2008 Jan;14(1):50-5. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01560.x. Epub 2007 Oct 18. Erratum In: Haemophilia. 2008 Jul;14(4):878. Haemophilia. 2008 Mar;14(2):414.
- Orsini F, Rotschild C, Beurrier P, Faradji A, Goudemand J, Polack B. Immune tolerance induction with highly purified plasma-derived factor VIII containing von Willebrand factor in hemophilia A patients with high-responding inhibitors. Haematologica. 2005 Sep;90(9):1288-90.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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