Ensaio de Grande Escala Testando a Intensidade da Terapia CITOredutora na Policitemia Vera (PV) (CYTO-PV)
Um estudo em larga escala testando a intensidade da terapia citorredutora para prevenir eventos cardiovasculares em pacientes com policitemia vera (PV)
CYTO-PV é um ensaio clínico de fase III prospectivo, randomizado, aberto, com avaliação de desfecho cego (PROBE), multicêntrico, em pacientes com diagnóstico de policitemia vera (PV) tratados com as melhores terapias recomendadas (por exemplo, controle adequado de fatores de risco cardiovascular padrão). Independentemente das intervenções randomizadas, todos os pacientes receberão aspirina em baixa dose (quando não contraindicada), ou seja, o tratamento antitrombótico padrão em pacientes com PV.
O objetivo deste estudo é demonstrar que uma terapia citorredutora mais intensiva, associada a baixas doses de aspirina quando não contraindicada, com flebotomia e/ou hidroxiureia (HU), visando manter o hematócrito (HCT) < 45%, é mais eficaz do que uma terapia menos intensiva citorredução (seja com flebotomia ou HU mais aspirina em baixa dose quando não contraindicado) mantendo HCT na faixa de 45-50% na redução de mortes CV mais eventos trombóticos (AVC, síndrome coronariana aguda [SCA], ataque isquêmico transitório [AIT ], embolia pulmonar [EP], trombose esplâncnica, trombose venosa profunda [TVP] e qualquer outro evento trombótico clinicamente relevante), em pacientes com Policitemia Vera tratados com as melhores terapias recomendadas (p. controle adequado dos fatores de risco cardiovascular padrão).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A policitemia vera (PV) é uma doença mieloproliferativa crônica caracterizada pela proliferação clonal de progenitores hematopoiéticos resultando em expansão da massa eritrocitária, e seu curso clínico é afetado por eventos cardiovasculares, principal causa de morbimortalidade. Eventos trombóticos arteriais são predominantes, particularmente eventos arteriais de grandes vasos, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio e oclusão arterial periférica. Com base na complexa relação entre trombose, hematócrito e parâmetros de perfusão tecidual e viscosidade sanguínea, esta última tem se mostrado uma função exponencial do hematócrito. A agregação de hemácias aumenta em níveis elevados de hematócrito (HCT), criando o potencial para estase vascular. Como resultado, a interação aumentada entre plaquetas, leucócitos e parede do vaso aumenta o risco de trombose.
Considerando a falta de estratégia terapêutica eficaz direcionada ao alelo mutante JAK2V617F, não há tratamento conhecido que erradique o clone anormal, exceto casos anedóticos de transplante de medula óssea. O tratamento citorredutor por flebotomia ou quimioterapia, no entanto, reduziu drasticamente o número de complicações trombóticas e melhorou substancialmente a sobrevida e hoje há um consenso de que o objetivo do tratamento citorredutor deve ser manter o valor de HCT abaixo de 0,45 em todos os pacientes com PV.
Isso foi sugerido com base em um pequeno estudo retrospectivo de PV que há mais de 30 anos mostrou um aumento progressivo na incidência de episódios de oclusão vascular em níveis de HCT superiores a 44% e em pacientes tratados de acordo com as drogas e os princípios terapêuticos do tempo. No entanto, nenhum ensaio clínico confirmou tais achados. Os resultados dos dois maiores estudos prospectivos atualmente disponíveis (a saber, PVSG-1 e ECLAP) sugerem que não há diferença no risco de trombose entre pacientes mantidos em HCT abaixo de 50%.
Uma associação entre eventos de resultado relevantes (ou seja, eventos trombóticos, mortalidade e progressão hematológica) e HCT na faixa avaliável de 40-55% não foi encontrado na população ECLAP nem na análise multivariada no início nem na análise multivariada dependente do tempo. O estudo ECLAP demonstrou a eficácia antitrombótica da aspirina em baixas doses nesse cenário e o uso dessa terapia na prática clínica provavelmente diminuirá significativamente, embora não elimine, o alto risco de trombose de pacientes com PV.
Em conclusão, a alta incidência de eventos trombóticos, independentemente da administração de baixa dose de aspirina, bem como de transformação hematológica a longo prazo, demonstrado em estudos de pacientes com PV, sugere a necessidade de investigar em profundidade o perfil de benefício/risco das opções terapêuticas atuais para terapia citorredutora. O CYTO-PV visa avaliar o perfil risco-benefício da terapia citorredutora com flebotomia e/ou HU visando manter o HCT < 45% vs. mantendo o HCT na faixa de 45-50%. É um ensaio pragmático independente, gerado pelo investigador, com amplos critérios de seleção para imitar a prática clínica, a fim de fortalecer a transferibilidade de seus resultados para a população de pacientes com PV; foi concebido para ser realizado, sem necessidade de instalações especiais, no âmbito do Grupo Italiano de Doenças Hematológicas do Adulto ("GIMEMA"). A otimização do manejo terapêutico de pacientes com PV permitirá melhorar o prognóstico de pacientes com PV, a alocação dos recursos do Serviço Nacional de Saúde da Itália (IHS) e o conhecimento sobre o perfil de benefício/risco da citorredução farmacológica em PV
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ancona, Itália, 60020
- Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedali Riuniti di Ancona
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Bari, Itália, 70124
- Azienda Ospedaliera Universitaria Ospedale Consorziale Policlinico di Bari
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Bergamo, Itália, 24128
- Azienda Ospedali Riuniti di Bergamo
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Brindisi, Itália, 72100
- Azienda Unità Sanitaria Locale di Brindisi BR/1- Ospedale "Di Summa - Perrino"
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Cagliari, Itália, 09121
- Ospedale Armando Businco
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Catania, Itália, 95124
- Azienda Ospedaliera Universitaria-'Policlinico- Vittorio Emanuele'-Ospedale Ferrarotto Alessi di Catania
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Cuneo, Itália, 12100
- Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo
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Firenze, Itália, 50134
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze
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Messina, Itália, 98122
- Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Martino Di Messina
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Milano, Itália, 20122
- Fondazione IRCSS Cà Granda- Ospedale Maggiore Policlinico
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Milano, Itália, 20132
- Ospedale S.Raffaele
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Monza, Itália, 20900
- Ospedale S.Gerardo di Monza
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Novara, Itália, 28100
- Azienda Ospedaliera Universitaria'Maggiore della Carità' di Novara
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Padova, Itália, 35128
- Universita Di Padova
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Palermo, Itália, 90127
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Giaccone di Palermo
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Pavia, Itália, 27100
- IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia
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Pesaro, Itália, 61100
- Azienda Ospedaliera S. Salvatore, Presidio San Salvatore Muraglia
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Prato, Itália, 59100
- AUSL 4 Prato, Ospedale "Misericordia e Dolce" di Prato
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Reggio Emilia, Itália, 42100
- Ospedale di S.Maria Nuova
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Roma, Itália, 00161
- Università degli studi di Roma "La Sapienza"
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Roma, Itália, 00168
- Policlinico Universitario Gemelli di Roma
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Roma, Itália, 00144
- IRCCS Istituto Regina Elena (IFO)
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Vicenza, Itália, 36100
- Ospedale San Bortolo di Vicenza
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Foggia
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San Giovanni Rotondo, Foggia, Itália, 71013
- IRCCS Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo
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Potenza
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Rionero in Vulture, Potenza, Itália, 85028
- Irccs Centro Di Riferimento Oncologico Di Basilicata (Crob)
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Torino
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Orbassano, Torino, Itália, 10043
- Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi Gonzaga di Orbassano
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Homens e mulheres com 18 anos ou mais são elegíveis para o estudo se atenderem a todos os seguintes critérios de inclusão:
- Novo diagnóstico de PV de acordo com os critérios de diagnóstico da OMS 2007, incluindo o estado da mutação Jak 2 V617F;
- Diagnóstico antigo de PV confirmado com positividade para JAK-2 e curso clínico da doença;
- Capacidade e vontade de cumprir todos os requisitos do estudo;
- Consentimento informado por escrito (obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo).
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam protegidas contra a gravidez por um método contraceptivo aceito;
- Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação aos tratamentos em estudo;
- Hepática significativa (AST ou ALT > 2,5 vezes LSN) ou doença renal (creatinina > 2 mg/ml);
- Presença de qualquer condição com risco de vida ou de qualquer doença (p. câncer) que provavelmente reduzirá significativamente a expectativa de vida;
- História de abuso de substância ativa ou álcool no último ano;
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a avaliação de eficácia ou segurança ou esteja associada à baixa adesão ao protocolo - cronograma e avaliações de consultas de linha de base e FUP
- Problema logístico relacionado ao paciente.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Citorredução para HCT < 45%
Os pacientes serão tratados com flebotomia e/ou HU de forma mais intensa, com o objetivo de atingir e manter a meta de hematócrito (HCT) abaixo de 45%.
A flebotomia deve ser realizada inicialmente removendo 250-500 ml em dias alternados ou duas vezes por semana até que o HCT alvo seja obtido.
A hidroxiureia (HU) deve ser administrada inicialmente na dose de 0,5-1,0
g diariamente.
As contagens de sangue em intervalos regulares (mensalmente) estabelecerão a frequência de flebotomias futuras com o objetivo de manter o HCT alvo.
A terapia suplementar com ferro não deve ser administrada.
A aspirina em baixa dose é a terapia antitrombótica padrão na PV e será administrada a todos os pacientes sem contra-indicações à aspirina.
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Experimental: Citorredução para HCT entre 45 e 50%
Os pacientes serão tratados com flebotomia e/ou HU de forma menos intensa, com o objetivo de atingir e manter a meta de hematócrito (HCT) entre 45% e 50%.
A flebotomia deve ser realizada inicialmente removendo 250-500 ml em dias alternados ou duas vezes por semana até que o HCT alvo seja obtido.
A hidroxiureia (HU) deve ser administrada inicialmente na dose de 0,5-1,0
g diariamente.
As contagens de sangue em intervalos regulares (mensalmente) estabelecerão a frequência de flebotomias futuras com o objetivo de manter o HCT alvo.
A terapia suplementar com ferro não deve ser administrada.
A aspirina em baixa dose é a terapia antitrombótica padrão na PV e será administrada a todos os pacientes sem contra-indicações à aspirina.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução de PEP (ponto final primário) definido como mortes CV mais eventos trombóticos
Prazo: Média esperada de 5 anos
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Demonstrar que em pacientes com PV o tratamento com terapia citorredutora agressiva visando manter o HCT < 45% é mais eficaz do que a terapia citorredutora visando manter o HCT entre 45 e 50% na redução de mortes CV mais eventos trombóticos (PEP: acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda [ACS], ataque isquêmico transitório [AIT], embolia pulmonar [EP], trombose abdominal, trombose venosa profunda [TVP] e trombose arterial periférica).
O efeito benéfico mínimo clinicamente relevante é definido em uma redução de 30% do risco de PEP.
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Média esperada de 5 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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PEP mais trombose menor, hospitalização e malignidade
Prazo: Média esperada de 5 anos
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Os eventos incluídos no PEP, trombose arterial e venosa, trombose maior e menor, bem como hospitalização por qualquer motivo, hospitalização por motivo CV, malignidade e malignidade relacionada ao PV (progressão para mielofibrose, transformação mielodisplásica ou leucêmica) serão analisados separadamente para avaliar o perfil completo de benefício/risco dos tratamentos experimentais.
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Média esperada de 5 anos
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eventos Adversos
Prazo: Média esperada de 5 anos
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O conhecimento prévio sugere que nenhuma precaução de segurança específica deve ser adotada para flebotomia e administração de HU. No entanto, tanto razões pragmáticas como a consideração da condição clínica em estudo (ver: idade, comorbidade, politerapia) sustentam a decisão de adotar uma política generalizada de vigilância especificamente sobre:
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Média esperada de 5 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Tiziano Barbui, MD, A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios mieloproliferativos
- Neoplasias da Medula Óssea
- Neoplasias Hematológicas
- Policitemia Vera
- Policitemia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Antifalciformes
- Hidroxiureia
Outros números de identificação do estudo
- FARM6YNXAN
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