Alisertibe, Bortezomibe e Rituximabe no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Células do Manto Recidivante ou Refratário ou Linfoma Não Hodgkin de Baixo Grau de Células B

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma de células do manto recidivante ou refratário confirmado histologicamente ou linfoma não Hodgkin (NHL) de células B de baixo grau; pacientes com evidência de transformação para uma histologia de alto grau não serão elegíveis
• Doença mensurável ou avaliável, conforme definido nos Critérios de Resposta Revisados ​​de 2008 para Linfoma Maligno; os exames basais usados ​​para medição devem ser obtidos dentro de 30 dias após o registro, e a biópsia e/ou aspiração basal da medula óssea deve ser obtida 90 dias após o registro
• Os pacientes podem ter recebido uma ou mais linhas de quimioterapia anterior com/sem rituximabe (incluindo terapia de alta dose mais transplante de células-tronco que é contado como um regime); bortezomibe prévio é permitido; os pacientes não devem ter recebido bortezomibe nos últimos 6 meses
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não estejam recebendo inibidores do citocromo p450 e que tenham um mínimo de 300+ células CD4+/mm^3, carga viral indetectável e sem histórico de condições indicadoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Os pacientes devem ser capazes de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (obtidos até 30 dias após o registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (obtida até 30 dias após o registro)
• Plaquetas >= 75.000/mcL ou >= 50.000/mcL com envolvimento documentado da medula óssea (obtidos até 30 dias após o registro)
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais (pode estar elevada se a bilirrubina direta estiver normal) (obtida até 30 dias após o registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 3 vezes o limite superior normal institucional (obtido até 30 dias após o registro)
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (obtido até 30 dias após o registro)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de MLN8237
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C, 3 semanas para rituximabe) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MLN8237, bortezomibe ou rituximabe
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar ou quaisquer condições que possam resultar em toxicidade excessiva associada aos efeitos semelhantes aos benzodiazepínicos de MLN8237
• Incapacidade de engolir medicação oral ou de manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237 ou qualquer condição que modifique a absorção de medicamentos orais no intestino delgado, incluindo má absorção ou ressecção do pâncreas ou intestino superior
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MLN8237
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada que inclui inibidores do citocromo p450 são inelegíveis; pacientes com contagens de CD4 inferiores a 300 células CD4+/mm^3 e/ou carga viral alta são inelegíveis
• Neuropatia de grau 2 ou maior

• Os seguintes agentes não são permitidos enquanto os pacientes estiverem tomando MLN8237 e devem ser descontinuados antes do registro se os pacientes os estiverem tomando:

  • Os pacientes devem parar de usar o inibidor da bomba de prótons (PPI) por pelo menos 4 dias antes da primeira dose de MLN8237; administração de IBP durante o estudo não é permitida
  • Antagonistas do receptor de histamina-2 (H2) não são permitidos desde o dia anterior até o final da dosagem de MLN8237, exceto conforme necessário para pré-medicação para rituximabe; a dosagem constante de bloqueadores de H2 não é permitida
  • Preparações antiácidas não são permitidas 2 horas antes ou 2 horas após a administração de MLN8237
  • A administração de enzimas pancreáticas não é permitida em nenhum momento durante o estudo
  • A coadministração de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas, rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João não é permitida
  • A terapia concomitante com bisfosfonatos é permitida se tiver sido iniciada antes da entrada no estudo e for mantida nos intervalos de dosagem recomendados; se a terapia com bisfosfonatos for iniciada após a entrada no estudo, as lesões ósseas não serão consideradas avaliáveis ​​para resposta à doença
  • Os pacientes devem estar dispostos a não dirigir, operar ferramentas ou maquinários perigosos ou se envolver em qualquer outra atividade potencialmente perigosa que requeira total atenção e coordenação se sentirem sedação excessiva; se um paciente apresentar sedação excessiva que se acredita estar relacionada a MLN8237, o tratamento com MLN8237 deve ser interrompido
  • Os pacientes devem estar dispostos a limitar o consumo de álcool a não mais do que 1 unidade padrão de álcool (12 onças de cerveja [350 mL], 1,5 onças [45 mL] de álcool 80 ou uma taça de vinho de 6 onças [175 mL] ) por dia durante o estudo e por 30 dias a partir da última dose de MLN8237; minimizar o uso de agentes com efeitos no sistema nervoso central (SNC)
  • O uso de benzodiazepínicos é desencorajado, mas não proibido