Alisertib, Bortezomib i Rytuksymab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza lub chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza lub chłoniaka nieziarniczego (NHL) z komórek B o niskim stopniu złośliwości; pacjenci z dowodami transformacji do histologii o wysokim stopniu złośliwości nie będą się kwalifikować
• mierzalna lub możliwa do oceny choroba, zgodnie z definicją w poprawionych kryteriach odpowiedzi z 2008 r. dla chłoniaka złośliwego; podstawowe skany użyte do pomiaru należy uzyskać w ciągu 30 dni od rejestracji, a wyjściową biopsję szpiku kostnego i/lub aspirację należy uzyskać po 90 dniach od rejestracji
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej jedną lub więcej linii chemioterapii z rytuksymabem lub bez (w tym terapię dużymi dawkami i przeszczep komórek macierzystych, który jest liczony jako jeden schemat); dozwolone jest wcześniejsze podanie bortezomibu; pacjenci nie mogli otrzymywać bortezomibu w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), którzy nie otrzymują inhibitorów cytochromu p450 i którzy mają co najmniej 300+ komórek CD4+/mm^3, niewykrywalne miano wirusa i bez wywiadu wskazującego na zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustnie i utrzymywać post zgodnie z wymaganiami przez 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu MLN8237
• Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/mcL (uzyskane w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mcL (uzyskana w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Płytki >= 75 000/mcL lub >= 50 000/mcL z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego (uzyskane w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Bilirubina całkowita w granicach normy (może być podwyższona, jeśli bilirubina bezpośrednia jest w normie) (uzyskana w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 x górna granica normy w placówce (uzyskana w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce (uzyskane w ciągu 30 dni od rejestracji)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni zgodnie z tym protokołem muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MLN8237
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C, 3 tygodnie dla rytuksymabu) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MLN8237, bortezomibu lub rytuksymabu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen lub jakiekolwiek warunki, które mogą skutkować nadmierną toksycznością związaną z działaniem MLN8237 podobnym do działania benzodiazepiny
• Niezdolność do połykania leków doustnych lub utrzymywania postu zgodnie z wymaganiami przez 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu MLN8237 lub jakikolwiek stan, który modyfikuje wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim, w tym zespół złego wchłaniania lub resekcja trzustki lub jelita grubego
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MLN8237
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej obejmującej inhibitory cytochromu p450 nie kwalifikują się; pacjenci z liczbą komórek CD4 mniejszą niż 300 komórek CD4+/mm^3 i/lub z wysokim poziomem wiremii nie kwalifikują się
• Neuropatia stopnia 2 lub wyższego

• Następujące środki nie są dozwolone, gdy pacjenci przyjmują MLN8237 i należy je odstawić przed rejestracją, jeśli pacjenci je przyjmują:

  • Pacjenci muszą zaprzestać stosowania inhibitora pompy protonowej (PPI) na co najmniej 4 dni przed podaniem pierwszej dawki MLN8237; podawanie PPI podczas nauki jest zabronione
  • Antagoniści receptora histaminowego-2 (H2) nie są dopuszczeni od dnia poprzedzającego do zakończenia dawkowania MLN8237, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to wymagane do premedykacji rytuksymabu; stałe dawkowanie blokerów H2 jest niedozwolone
  • Preparaty zobojętniające sok żołądkowy są niedozwolone na 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu MLN8237
  • Podawanie enzymów trzustkowych nie jest dozwolone w żadnym momencie podczas badania
  • Jednoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny lub ziela dziurawca jest niedozwolone
  • Jednoczesna terapia bisfosfonianami jest dozwolona, ​​jeśli została rozpoczęta przed włączeniem do badania i jest utrzymywana w zalecanych odstępach między dawkami; jeśli leczenie bisfosfonianami zostanie rozpoczęte po włączeniu do badania, zmiany kostne nie będą uważane za możliwe do oceny odpowiedzi na chorobę
  • Pacjenci muszą być gotowi nie prowadzić pojazdów, obsługiwać niebezpiecznych narzędzi lub maszyn ani wykonywać innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają pełnej uwagi i koordynacji, jeśli doświadczą nadmiernej sedacji; jeśli u pacjenta wystąpi nadmierna sedacja, którą uważa się za związaną z MLN8237, należy przerwać leczenie MLN8237
  • Pacjenci muszą być gotowi ograniczyć spożycie alkoholu do nie więcej niż 1 standardowej jednostki alkoholu (12 uncji piwa [350 ml], 1,5 uncji [45 ml] alkoholu 80-procentowego lub jeden kieliszek wina o pojemności 6 uncji [175 ml] ) dziennie w trakcie badania i przez 30 dni od ostatniej dawki MLN8237; zminimalizować stosowanie środków o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
  • Stosowanie benzodiazepin jest odradzane, ale nie zabronione