Alisertib, Bortezomib und Rituximab bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom oder niedriggradigem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom oder niedriggradiges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) haben; Patienten mit Anzeichen einer Transformation zu einer hochgradigen Histologie sind nicht förderfähig
• messbare oder auswertbare Erkrankung, wie in 2008 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma definiert; Ausgangsscans, die für die Messung verwendet werden, sollten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung erhalten werden, und Ausgangs-Knochenmarkbiopsien und/oder -aspirationen sollten innerhalb von 90 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden
• Die Patienten haben möglicherweise eine oder mehrere Linien einer vorherigen Chemotherapie mit/ohne Rituximab erhalten (einschließlich Hochdosistherapie plus Stammzelltransplantation, die als ein Regime gezählt wird); vorheriges Bortezomib ist erlaubt; Patienten dürfen Bortezomib in den letzten 6 Monaten nicht erhalten haben
• Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), die keine Cytochrom-p450-Inhibitoren erhalten und die mindestens 300+ CD4+-Zellen/mm^3, eine nicht nachweisbare Viruslast und keine Vorgeschichte von AIDS-Indikatorzuständen (Acquired Immune Deficiency Syndrome) aufweisen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von MLN8237 zu fasten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung erhalten)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (erhalten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung)
• Thrombozyten >= 75.000/μl oder >= 50.000/μl mit dokumentierter Beteiligung des Knochenmarks (erhalten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung)
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen (kann erhöht sein, wenn das direkte Bilirubin normal ist) (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung erhalten)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung erhalten)
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert (erhalten innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MLN8237 eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C, 3 Wochen für Rituximab) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MLN8237, Bortezomib oder Rituximab zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff oder Bedingungen, die zu einer übermäßigen Toxizität im Zusammenhang mit den Benzodiazepin-ähnlichen Wirkungen von MLN8237 führen könnten
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von MLN8237 wie erforderlich zu fasten oder ein Zustand, der die Dünndarmabsorption von oralen Medikamenten verändern würde, einschließlich Malabsorption oder Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Darms
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MLN8237 behandelt wird
• HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie, die Cytochrom-p450-Inhibitoren enthält, sind nicht geeignet; Patienten mit einer CD4-Zahl von weniger als 300 CD4+-Zellen/mm^3 und/oder einer hohen Viruslast sind nicht geeignet
• Neuropathie Grad 2 oder höher

• Die folgenden Wirkstoffe sind nicht erlaubt, während Patienten MLN8237 einnehmen, und sollten vor der Registrierung abgesetzt werden, wenn Patienten sie einnehmen:

  • Die Patienten müssen die Anwendung des Protonenpumpenhemmers (PPI) für mindestens 4 Tage vor der ersten Dosis von MLN8237 einstellen; Die Verabreichung von PPI während des Studiums ist nicht zulässig
  • Histamin-2 (H2)-Rezeptor-Antagonisten sind vom Tag vor bis zum Ende der MLN8237-Dosierung nicht erlaubt, außer wenn dies für die Prämedikation mit Rituximab erforderlich ist; eine ständige Gabe von H2-Blockern ist nicht zulässig
  • Antazidapräparate sind 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Verabreichung von MLN8237 nicht erlaubt
  • Die Verabreichung von Pankreasenzymen ist zu keinem Zeitpunkt während des Studiums erlaubt
  • Die gleichzeitige Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut ist nicht zulässig
  • Eine gleichzeitige Bisphosphonattherapie ist zulässig, wenn sie vor Studieneintritt begonnen wurde und in den empfohlenen Dosierungsintervallen aufrechterhalten wird; Wenn die Bisphosphonattherapie nach Eintritt in die Studie eingeleitet wird, werden Knochenläsionen nicht als auswertbar für das Ansprechen der Krankheit betrachtet
  • Die Patienten müssen bereit sein, kein Fahrzeug zu führen, gefährliche Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen oder sich an anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten zu beteiligen, die volle Wachsamkeit und Koordination erfordern, wenn sie eine übermäßige Sedierung erfahren; Wenn bei einem Patienten eine übermäßige Sedierung auftritt, von der angenommen wird, dass sie mit MLN8237 zusammenhängt, sollte die Behandlung mit MLN8237 unterbrochen werden
  • Die Patienten müssen bereit sein, den Alkoholkonsum auf nicht mehr als 1 Standardeinheit Alkohol (12 oz Bier [350 ml], 1,5 oz [45 ml] 80-prozentiger Alkohol oder ein 6-oz [175 ml] Glas Wein) zu beschränken ) pro Tag während der Studie und für 30 Tage ab der letzten Dosis von MLN8237; Minimieren Sie die Verwendung von Mitteln mit Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS).
  • Von der Anwendung von Benzodiazepinen wird abgeraten, sie ist jedoch nicht verboten