Alisertib, Bortezomib e Rituximab nel trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario o linfoma non-Hodgkin a basso grado a cellule B

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma a cellule del mantello recidivato o refrattario confermato istologicamente o un linfoma non-Hodgkin a cellule B di basso grado (NHL); i pazienti con evidenza di trasformazione in istologia di alto grado non saranno idonei
• Malattia misurabile o valutabile, come definita nei criteri di risposta rivisti del 2008 per il linfoma maligno; le scansioni al basale utilizzate per la misurazione devono essere ottenute entro 30 giorni dalla registrazione e la biopsia e/o l'aspirazione del midollo osseo al basale devono essere ottenute entro 90 giorni dalla registrazione
• I pazienti possono aver ricevuto una o più linee di chemioterapia precedente con/senza rituximab (inclusa terapia ad alte dosi più trapianto di cellule staminali che viene conteggiato come un regime); è consentito il precedente bortezomib; i pazienti non devono aver ricevuto bortezomib negli ultimi 6 mesi
• Pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non ricevono inibitori del citocromo p450 e che hanno un minimo di 300+ cellule CD4+/mm^3, una carica virale non rilevabile e nessuna storia di condizioni di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di MLN8237
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL (ottenuto entro 30 giorni dalla registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (ottenuta entro 30 giorni dalla registrazione)
• Piastrine >= 75.000/mcL o >= 50.000/mcL con coinvolgimento midollare documentato (ottenuto entro 30 giorni dalla registrazione)
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (può essere elevata se la bilirubina diretta è normale) (ottenuta entro 30 giorni dalla registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 3 volte il limite superiore istituzionale del normale (ottenuto entro 30 giorni dalla registrazione)
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (ottenuto entro 30 giorni dalla registrazione)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati con questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MLN8237
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C, 3 settimane per rituximab) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MLN8237, bortezomib o rituximab
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; requisito di ossigeno supplementare o qualsiasi condizione che potrebbe causare un'eccessiva tossicità associata agli effetti benzodiazepino-simili di MLN8237
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o di mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di MLN8237 o qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali, incluso il malassorbimento o la resezione del pancreas o dell'intestino superiore
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MLN8237
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione che includono inibitori del citocromo p450 non sono idonei; i pazienti con conta dei CD4 inferiore a 300 cellule CD4+/mm^3 e/o un'elevata carica virale non sono idonei
• Neuropatia di grado 2 o superiore

• I seguenti agenti non sono consentiti mentre i pazienti stanno assumendo MLN8237 e devono essere interrotti prima della registrazione se i pazienti li stanno assumendo:

  • I pazienti devono interrompere l'uso dell'inibitore della pompa protonica (PPI) per almeno 4 giorni prima della prima dose di MLN8237; la somministrazione di PPI durante lo studio non è consentita
  • Gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 (H2) non sono consentiti dal giorno prima fino alla fine della somministrazione di MLN8237, ad eccezione di quanto richiesto per la premedicazione di rituximab; non è consentito il dosaggio costante di anti-H2
  • I preparati antiacidi non sono consentiti per 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di MLN8237
  • La somministrazione di enzimi pancreatici non è consentita in nessun momento durante lo studio
  • Non è consentita la co-somministrazione di farmaci antiepilettici induttori enzimatici, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni
  • La terapia concomitante con bifosfonati è consentita se iniziata prima dell'ingresso nello studio e mantenuta agli intervalli di dosaggio raccomandati; se la terapia con bifosfonati viene iniziata dopo l'ingresso nello studio, le lesioni ossee non saranno considerate valutabili per la risposta alla malattia
  • I pazienti devono essere disposti a non guidare, utilizzare strumenti o macchinari pericolosi o impegnarsi in qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa che richieda piena vigilanza e coordinamento se subiscono un'eccessiva sedazione; se un paziente sperimenta una sedazione eccessiva ritenuta correlata a MLN8237, il trattamento con MLN8237 deve essere interrotto
  • I pazienti devono essere disposti a limitare il consumo di alcol a non più di 1 unità standard di alcol (12 once di birra [350 ml], 1,5 once [45 ml] di alcol a gradazione 80 o un bicchiere di vino da 6 once [175 ml] ) al giorno durante lo studio e per 30 giorni dall'ultima dose di MLN8237; ridurre al minimo l'uso di agenti con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC).
  • L'uso di benzodiazepine è sconsigliato ma non proibito