Alisertib, bortezomib a rituximab při léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk nebo B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem nízkého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený relabující nebo refrakterní lymfom z plášťových buněk nebo B-buněčný non-Hodgkinův lymfom nízkého stupně (NHL); pacienti s prokázanou transformací na histologii vysokého stupně nebudou zahrnuti
• Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění, jak je definováno v roce 2008 Revidovaná kritéria odpovědi pro maligní lymfom; základní skeny použité pro měření by měly být získány do 30 dnů od registrace a základní biopsie kostní dřeně a/nebo aspirace by měly být získány po 90 dnech registrace
• Pacienti mohli dříve podstoupit jednu nebo více linií chemoterapie s/bez rituximabu (včetně terapie vysokými dávkami plus transplantace kmenových buněk, která se počítá jako jeden režim); předchozí bortezomib je povolen; pacienti nesmí dostávat bortezomib v posledních 6 měsících
• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV), kteří nedostávají inhibitory cytochromu p450 a kteří mají minimálně 300+ CD4+ buněk/mm^3, nedetekovatelnou virovou zátěž a bez anamnézy indikátorových stavů syndromu získané imunodeficience (AIDS)
• Pacienti musí být schopni užívat perorální léky a držet hladovku podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání MLN8237
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (získané do 30 dnů od registrace)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (získáno do 30 dnů od registrace)
• Krevní destičky >= 75 000/mcL nebo >= 50 000/mcL s prokázaným postižením kostní dřeně (získáno do 30 dnů od registrace)
• Celkový bilirubin v normálních institucionálních limitech (může být zvýšený, pokud je přímý bilirubin normální) (získáno do 30 dnů od registrace)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 3 x institucionální horní hranice normálu (získáno do 30 dnů od registrace)
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (získáno do 30 dnů od registrace)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení tímto protokolem musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MLN8237
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C, 3 týdnů u rituximabu) před vstupem do studie nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku látek podaných před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MLN8237, bortezomib nebo rituximab
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík nebo jakékoli stavy, které by mohly vést k nadměrné toxicitě spojené s účinky MLN8237 podobnými benzodiazepinům
• Neschopnost polknout perorální léky nebo udržet hladovku podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání MLN8237 nebo jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, včetně malabsorpce nebo resekce slinivky nebo horního střeva
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MLN8237
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií, která zahrnuje inhibitory cytochromu p450, nejsou vhodní; pacienti s počtem CD4 nižším než 300 CD4+ buněk/mm^3 a/nebo s vysokou virovou zátěží nejsou způsobilí
• Neuropatie 2. nebo vyššího stupně

• Následující látky nejsou povoleny, pokud pacienti užívají MLN8237, a pokud je pacienti užívají, je třeba je před registrací vysadit:

  • Pacienti musí přestat používat inhibitor protonové pumpy (PPI) alespoň 4 dny před první dávkou MLN8237; podávání PPI během studie není povoleno
  • Antagonisté receptoru histaminu-2 (H2) nejsou povoleni ode dne předcházejícího až do konce dávkování MLN8237, s výjimkou případů, kdy je to nutné pro premedikaci rituximabu; konstantní dávkování H2 blokátorů není povoleno
  • Antacidní přípravky nejsou povoleny 2 hodiny před nebo 2 hodiny po podání MLN8237
  • Podávání pankreatických enzymů není během studie povoleno
  • Současné podávání antiepileptik indukujících enzymy, rifampinu, rifabutinu, rifapentinu nebo třezalky tečkované není povoleno
  • Souběžná léčba bisfosfonáty je povolena, pokud byla zahájena před vstupem do studie a je udržována v doporučených dávkovacích intervalech; pokud je léčba bisfosfonáty zahájena po vstupu do studie, kostní léze nebudou považovány za hodnotitelné z hlediska odpovědi onemocnění
  • Pacienti musí být ochotni neřídit, obsluhovat nebezpečné nástroje nebo stroje nebo se zapojovat do jakékoli jiné potenciálně nebezpečné činnosti, která vyžaduje plnou pozornost a koordinaci, pokud pociťují nadměrnou sedaci; pokud pacient pociťuje nadměrnou sedaci, o které se předpokládá, že souvisí s MLN8237, měla by být léčba MLN8237 přerušena
  • Pacienti musí být ochotni omezit spotřebu alkoholu na maximálně 1 standardní jednotku alkoholu (12 uncí piva [350 ml], 1,5 unce [45 ml] 80-proof alkoholu nebo jednu 6 unci [175 ml] sklenici vína ) za den během studie a po dobu 30 dnů od poslední dávky MLN8237; minimalizovat použití látek s účinky na centrální nervový systém (CNS).
  • Používání benzodiazepinů se nedoporučuje, ale není zakázáno