Алисертиб, бортезомиб и ритуксимаб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из мантийных клеток или B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную рецидивирующую или рефрактерную мантийноклеточную лимфому или B-клеточную неходжкинскую лимфому низкой степени злокачественности; пациенты с признаками трансформации в гистологию высокой степени не будут соответствовать критериям
• Поддающееся измерению или оценке заболевание, как определено в Пересмотренных критериях ответа на злокачественную лимфому 2008 г.; базовые сканы, используемые для измерения, должны быть получены в течение 30 дней после регистрации, а базовые биопсия костного мозга и/или аспирация должны быть получены в течение 90 дней после регистрации.
• Пациенты могли пройти одну или несколько предшествующих линий химиотерапии с ритуксимабом или без него (включая терапию высокими дозами плюс трансплантацию стволовых клеток, которая считается одной схемой); допускается предварительный прием бортезомиба; пациенты не должны были получать бортезомиб в течение последних 6 мес.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), которые не получают ингибиторы цитохрома р450 и имеют минимум 300+ CD4+ клеток/мм^3, неопределяемую вирусную нагрузку и отсутствие в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты и поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 часа после введения MLN8237.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (по Карновскому >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (получены в течение 30 дней после регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (получено в течение 30 дней после регистрации)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл или >= 50 000/мкл с подтвержденным поражением костного мозга (получены в течение 30 дней после регистрации)
• Общий билирубин в пределах нормы учреждения (может быть повышен, если прямой билирубин нормальный) (получено в течение 30 дней после регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 3-кратного установленного верхнего предела нормы (получено в течение 30 дней после регистрации)
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (получено в течение 30 дней после регистрации)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение по этому протоколу, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MLN8237.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С, 3 недели для ритуксимаба) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MLN8237, бортезомибом или ритуксимабом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде или любые условия, которые могут привести к чрезмерной токсичности, связанной с бензодиазепиноподобными эффектами MLN8237.
• Неспособность проглатывать пероральные лекарства или поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 час после введения MLN8237 или любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных лекарств в тонкой кишке, включая мальабсорбцию или резекцию поджелудочной железы или верхних отделов кишечника.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MLN8237
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, включающую ингибиторы цитохрома р450, не подходят; пациенты с числом CD4 менее 300 клеток CD4+/мм^3 и/или с высокой вирусной нагрузкой не подходят
• Невропатия 2 степени или выше

• Следующие агенты не разрешены, пока пациенты принимают MLN8237, и их прием должен быть прекращен до регистрации, если пациенты их принимают:

  • Пациенты должны прекратить использование ингибитора протонной помпы (ИПП) как минимум за 4 дня до первой дозы MLN8237; прием ИПП во время учебы не допускается
  • Антагонисты рецепторов гистамина-2 (H2) не разрешены за день до и до конца приема MLN8237, за исключением случаев, когда это требуется для премедикации ритуксимаба; постоянная доза Н2-блокаторов не допускается
  • Антацидные препараты не разрешены за 2 часа до или 2 часа после введения MLN8237.
  • Введение ферментов поджелудочной железы не допускается в любое время во время исследования.
  • Одновременный прием фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов, рифампина, рифабутина, рифапентина или зверобоя не допускается.
  • Допускается одновременная терапия бисфосфонатами, если она была начата до включения в исследование и поддерживается с рекомендуемыми интервалами дозирования; если терапия бисфосфонатами начата после включения в исследование, костные поражения не будут считаться подходящими для оценки ответа на заболевание.
  • Пациенты должны быть готовы не водить машину, не использовать опасные инструменты или механизмы или заниматься любой другой потенциально опасной деятельностью, требующей полной бдительности и координации, если они испытывают чрезмерное седативное действие; если пациент испытывает чрезмерное седативное действие, предположительно связанное с MLN8237, лечение MLN8237 следует прервать.
  • Пациенты должны быть готовы ограничить потребление алкоголя до не более 1 стандартной единицы алкоголя (12 унций пива [350 мл], 1,5 унций [45 мл] 80-градусного спирта или одного 6 унций [175 мл] бокала вина. ) в день во время исследования и в течение 30 дней с момента последней дозы MLN8237; свести к минимуму использование агентов с эффектами центральной нервной системы (ЦНС)
  • Использование бензодиазепинов не рекомендуется, но не запрещено.