A influência do fenótipo, suco de toranja e suco de laranja na farmacocinética do sunitinibe em pacientes com câncer
A influência do genótipo/fenótipo, suco de toranja e suco de laranja na farmacocinética do sunitinibe (Sutent, SU011248) em pacientes com tumor de células estromais gastrointestinais (GIST) resistente a imatinibe ou carcinoma metastático de células renais
Nesta farmacocinética prospectiva, investigamos os seguintes tópicos:
- A influência do sumo de toranja e sumo de laranja na farmacocinética do estado estacionário do sunitinib em doentes com cancro
- A influência do sunitinibe na farmacocinética do midazolam em pacientes com câncer
- A relação entre o fenótipo do Citocromo-P450-3A4 (CYP3A4), conforme avaliado pelo teste de depuração do midazolam, e a farmacocinética do estado de equilíbrio do sunitinibe em pacientes com câncer
- O efeito do suco de toranja e suco de laranja no metabolismo do CYP3A4
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo farmacocinético prospectivo em dois grupos de 10 pacientes adultos com tumor de células do estroma gastrointestinal resistente a imatinibe ou carcinoma de células renais metastático tratados com sunitinibe por pelo menos um mês.
Os pacientes são tratados de acordo com o esquema recomendado aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos de sunitinibe oral administrado em 25-50 mg por dia durante 4 semanas, em ciclos de seis semanas. Quatro semanas de tratamento com sunitinib, 25-50 mg por dia, seguido de um período de descanso de 2 semanas. Na ausência de progressão da doença, a administração de sunitinib continuará.
Dentro de um mês do início do estudo, os pacientes serão solicitados a abster-se de beber toranja e suco de laranja. O estudo será realizado em 1 ciclo de tratamento com sunitinibe de 6 semanas (4 semanas de tratamento com sunitinibe (semana 1-4) e 2 semanas de intervalo (semana 5 e 6). O sumo de toranja ou sumo de laranja será administrado 3 vezes por dia durante 1 período de 3 dias na 4ª semana de tratamento com sunitinib.
O primeiro dia de farmacocinética do sunitinib (fármaco total) será realizado após os níveis estacionários de sunitinib serem atingidos, ou seja, pelo menos 14 dias após o início do tratamento com sunitinib 25 - 50 mg por dia (semana 3 no ciclo de tratamento de sunitinib). Neste primeiro dia farmacocinético, uma dose de 7,5 mg de midazolam será administrada ao mesmo tempo que a dose de sunitinibe, para observar o efeito de sunitinibe na capacidade do CYP3A4. Antes do segundo dia farmacocinético (dia 28 do tratamento com sunitinibe), o paciente beberá 3 vezes ao dia um copo de suco de toranja ou suco de laranja por três dias consecutivos. Os pacientes serão designados para um braço de suco de toranja ou suco de laranja. Neste segundo dia de farmacocinética, o paciente usará novamente uma dose de midazolam no mesmo horário da dose de sunitinibe, para observar o efeito do suco de toranja ou suco de laranja na capacidade metabólica do CYP3A4. O terceiro dia farmacocinético ocorrerá no final da 6ª semana do ciclo de tratamento, a segunda semana do período de 2 semanas de folga. O paciente receberá uma dose oral única de 7,5 mg de midazolam, seguida da farmacocinética do midazolam para determinar a expressão fenotípica basal do CYP3A. Parâmetros farmacocinéticos baseados na medição em amostras de plasma serão comparados entre os períodos de tratamento.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com tumor de células do estroma gastrointestinal resistente a imatinibe ou carcinoma de células renais metastático tratados com sunitinibe em uma dose de 25-50 mg de sunitinibe por dia em um esquema de 4 semanas de uso/2 semanas de folga.
- Idade pelo menos 18 anos
- Estado de desempenho da OMS < 2.
- Pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia.
- Uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
- Os pacientes devem ter uma reserva funcional adequada definida por: hemoglobina > 6,0 mmol/L, Contagem de leucócitos > 3,0 x 109/L, neutrófilos > 1,5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, depuração de creatinina > 60 mL/ min, bilirrubina dentro dos limites normais, alanina transaminase e aspartato transaminase < 2,5 vezes o limite superior do normal (a menos que devido a metástases hepáticas, então < 5 vezes o limite superior do normal.
- Consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Pacientes com neoplasias hematológicas
- Outras quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias concomitantes.
- Uso concomitante de outras substâncias conhecidas ou susceptíveis de interferir na farmacocinética do sunitinibe (por exemplo, cetoconazol, ciclosporina A).
- Uso de medicamentos, preparações à base de ervas e/ou suplementos dietéticos conhecidos por influenciar a expressão do CYP3A (por exemplo, fenitoína, rifampicina, erva de São João, suplementos de alho, cardo mariano) nas 2 semanas anteriores.
- Apresentar sinais clínicos de sintomas de metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas confirmados por tomografia computadorizada ou ressonância magnética do cérebro. Um paciente com metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas pode ser incluído apenas se estiver assintomático ao exame neurológico e não estiver recebendo corticoterapia para controle dos sintomas.
- Pacientes com infecção descontrolada.
- Problemas médicos graves simultâneos não relacionados à malignidade que limitariam a adesão total ao estudo ou exporiam o paciente a risco extremo.
- Pacientes com doença cardíaca preexistente, incluindo insuficiência cardíaca congestiva clínica, arritmias cardíacas que requerem tratamento ou infarto do miocárdio nos últimos 3 meses.
- Pacientes que receberam outro medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da entrada no estudo (o que for mais longo).
- Histórico de reação alérgica a compostos quimicamente relacionados ao sunitinibe.
- Pacientes grávidas ou amamentando.
- Pacientes com potencial para engravidar, que não praticam métodos contraceptivos adequados.
- Pacientes incapazes de ingerir medicação oral e/ou com distúrbios do esvaziamento gástrico conhecidos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Braço de suco de toranja
O sumo de toranja será administrado 3 vezes por dia durante 1 período de 3 dias na 4ª semana de tratamento
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Todos os pacientes recebem 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia por 6 semanas no esquema registrado de 4 semanas com duas semanas sem tratamento.
Outros nomes:
Todos os pacientes recebem três vezes 7,5 mg de midazolam no dia PK 1,2 e 3, por exemplo. entre o dia 14-21 de tratamento, no dia 28 de tratamento e no dia 42 de tratamento.
Outros nomes:
O sumo de toranja será administrado 3 vezes por dia durante 1 período de 3 dias na 4ª semana de tratamento com sunitinib, imediatamente antes do dia farmacocinético 2 no dia 28 do tratamento
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Comparador Ativo: Suco de laranja
O suco de laranja será administrado 3 vezes ao dia por 1 período de 3 dias na 4ª semana de tratamento.
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Todos os pacientes recebem 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia por 6 semanas no esquema registrado de 4 semanas com duas semanas sem tratamento.
Outros nomes:
Todos os pacientes recebem três vezes 7,5 mg de midazolam no dia PK 1,2 e 3, por exemplo. entre o dia 14-21 de tratamento, no dia 28 de tratamento e no dia 42 de tratamento.
Outros nomes:
O suco de laranja será administrado 3 vezes ao dia por 1 período de 3 dias na 4ª semana de tratamento com sunitinibe, logo antes do PK dia 2 no dia 28 de tratamento
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A influência do suco de toranja e suco de laranja na área de estado estacionário sob a curva (AUC) do sunitinibe em pacientes com câncer
Prazo: Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Os indivíduos receberão sunitinib no esquema registrado de 4 semanas "ligado" (28 dias) 2 semanas "desligado" (14 dias). O estado de equilíbrio do sunitinibe é alcançado após 14 dias.
Além disso, os pacientes recebem suco de toranja no dia 25-27 do tratamento.
Para determinar a influência do sumo de toranja, a farmacocinética (PK) do sunitinib será avaliada no dia PK 1, que será entre o dia 14-20 do tratamento (sem sumo de toranja) e no dia 2 PK no dia 28 do tratamento (após tomar sumo de toranja por 3 dias).
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Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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A viabilidade do midazolam como uma sonda de fenotipagem para exposição ao sunitinibe (área sob a curva de tempo de concentração) em pacientes com câncer
Prazo: Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Os indivíduos receberão sunitinib no esquema registrado de 4 semanas "ligado" (28 dias) 2 semanas "desligado" (14 dias). O estado de equilíbrio do sunitinibe é alcançado após 14 dias.
Para determinar a viabilidade de midazolam como uma sonda de fenotipagem, sunitinib PK do dia PK 1, que está entre o dia 14-20 do tratamento e o PK do midazolam do dia PK 3 no dia 42 do tratamento (o fim do período de eliminação do sunitinib ) será determinado.
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Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O efeito do suco de toranja e suco de laranja no metabolismo do CYP3A4
Prazo: Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Os indivíduos receberão sunitinib no esquema registrado de 4 semanas "ligado" (28 dias) 2 semanas "desligado" (14 dias). O estado de equilíbrio do sunitinibe é alcançado após 14 dias.
Além disso, os pacientes recebem suco de toranja no dia 25-27 do tratamento e midazolam nos dias PK.
Para determinar a influência do suco de toranja no metabolismo do CYP 3A4, a farmacocinética do midazolam será avaliada no primeiro dia de farmacocinética, que será entre o dia 14-20 do tratamento (sem suco de toranja) e no dia farmacocinético 2 no dia 28 de tratamento (após tomar toranja suco por 3 dias).
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Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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A influência do sunitinibe na atividade do CYP3A4
Prazo: Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Os indivíduos receberão sunitinib no esquema registrado de 4 semanas "ligado" (28 dias) 2 semanas "desligado" (14 dias). O estado de equilíbrio do sunitinibe é alcançado após 14 dias.
Além disso, os pacientes recebem midazolam no dia PK 1 (entre o dia 14-20 do tratamento) e no dia PK 3 (dia 42 do tratamento, o fim do período de eliminação do sunitinibe).
Para determinar a influência de sunitinib na atividade CYP3A4, midazolam PK de PK dia 1 (sunitinib E midazolam) será comparado com midazolam PK de PK dia 3 (midazolam sozinho)
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Os pacientes serão incluídos por 42 dias no estudo. Dentro desses 42 dias, estão planejados 3 dias de medição de PK (ver também descrição)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Hans Gelderblom, LUMC
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Inibidores Enzimáticos
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Gerais
- Anestésicos
- Agentes Antineoplásicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Agentes Tranquilizantes
- Drogas Psicotrópicas
- Inibidores de proteína quinase
- Hipnóticos e Sedativos
- Adjuvantes, Anestesia
- Agentes Anti-Ansiedade
- Moduladores GABA
- Agentes GABA
- Midazolam
- Sunitinibe
Outros números de identificação do estudo
- P07.111
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