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Der Einfluss von Phänotyp, Grapefruitsaft und Orangensaft auf die Pharmakokinetik von Sunitinib bei Krebspatienten

18. Dezember 2012 aktualisiert von: Hans Gelderblom, Leiden University Medical Center

Der Einfluss von Genotyp/Phänotyp, Grapefruitsaft und Orangensaft auf die Pharmakokinetik von Sunitinib (Sutent, SU011248) bei Patienten mit Imatinib-resistentem gastrointestinalem Stromazelltumor (GIST) oder metastasiertem Nierenzellkarzinom

In dieser prospektiven Pharmakokinetik untersuchen wir folgende Themen:

  • Der Einfluss von Grapefruitsaft und Orangensaft auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Sunitinib bei Krebspatienten
  • Der Einfluss von Sunitinib auf die Pharmakokinetik von Midazolam bei Krebspatienten
  • Die Beziehung zwischen dem Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)-Phänotyp, bewertet mit dem Midazolam-Clearance-Test, und der Steady-State-Pharmakokinetik von Sunitinib bei Krebspatienten
  • Die Wirkung von Grapefruitsaft und Orangensaft auf den CYP3A4-Metabolismus

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine prospektive pharmakokinetische Studie an zwei Gruppen von 10 erwachsenen Patienten mit Imatinib-resistentem gastrointestinalem Stromazelltumor oder metastasiertem Nierenzellkarzinom, die mindestens einen Monat lang mit Sunitinib behandelt wurden.

Die Patienten werden nach dem empfohlenen, von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Schema mit oralem Sunitinib in einer Dosis von 25-50 mg pro Tag für 4 Wochen in 6-Wochen-Zyklen behandelt. Vierwöchige Behandlung mit Sunitinib, 25-50 mg pro Tag, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Solange die Krankheit nicht fortschreitet, wird die Verabreichung von Sunitinib fortgesetzt.

Innerhalb eines Monats nach Studienbeginn werden die Patienten aufgefordert, auf Grapefruit- und Orangensaft zu verzichten. Die Studie wird in einem Sunitinib-Behandlungszyklus von 6 Wochen durchgeführt (4 Wochen Behandlung mit Sunitinib (Woche 1-4) und 2 Wochen Pause (Woche 5 und 6). Der Grapefruitsaft oder Orangensaft wird in der 4. Behandlungswoche mit Sunitinib dreimal täglich für einen Zeitraum von 3 Tagen verabreicht.

Der erste pharmakokinetische Tag von Sunitinib (Gesamtarzneimittel) wird durchgeführt, nachdem die Sunitinib-Spiegel im Steady-State erreicht sind, d. h. mindestens 14 Tage nach Beginn der Behandlung mit Sunitinib 25 – 50 mg pro Tag (Woche 3 im Behandlungszyklus von Sunitinib). An diesem ersten pharmakokinetischen Tag wird gleichzeitig mit der Sunitinib-Dosis eine Dosis von 7,5 mg Midazolam gegeben, um die Wirkung von Sunitinib auf die CYP3A4-Kapazität zu beobachten. Vor dem zweiten pharmakokinetischen Tag (Tag 28 der Sunitinib-Behandlung) trinkt der Patient an drei aufeinanderfolgenden Tagen dreimal täglich ein Glas Grapefruitsaft oder Orangensaft. Die Patienten werden entweder einem Grapefruitsaft- oder einem Orangensaftarm zugeordnet. An diesem zweiten pharmakokinetischen Tag wird der Patient erneut eine Dosis Midazolam zum gleichen Zeitpunkt wie die Sunitinib-Dosis anwenden, um die Wirkung von Grapefruitsaft oder Orangensaft auf die metabolische Kapazität von CYP3A4 zu beobachten. Der dritte pharmakokinetische Tag findet am Ende von Woche 6 des Behandlungszyklus statt, der zweiten Woche der zweiwöchigen Behandlungspause. Der Patient erhält eine orale Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam, gefolgt von Midazolam-Pharmakokinetiken zur Bestimmung der phänotypischen CYP3A-Basisexpression. Zwischen den Behandlungsperioden werden pharmakokinetische Parameter basierend auf der Messung in Plasmaproben verglichen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 1

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit Imatinib-resistentem gastrointestinalem Stromazelltumor oder metastasiertem Nierenzellkarzinom, die mit Sunitinib in einer Dosis von 25-50 mg Sunitinib pro Tag in einem 4-wöchigen On/2-Wochen-Off-Plan behandelt wurden.
  • Alter mindestens 18 Jahre
  • WHO-Leistungsstatus < 2.
  • Mindestens 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie, Hormon- oder Strahlentherapie.
  • Eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
  • Die Patienten müssen über eine angemessene funktionelle Reserve verfügen, wie definiert durch: Hämoglobin > 6,0 mmol/l, Leukozytenzahl > 3,0 x 109/l, Neutrophile > 1,5 x 109/l, Blutplättchen > 100 x 109/l, Kreatinin-Clearance > 60 ml/ min, Bilirubin innerhalb normaler Grenzen, Alanintransaminase und Aspartattransaminase < 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (außer aufgrund von Lebermetastasen, dann < 5-fache Obergrenze des Normalwerts).
  • Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit hämatologischen Malignomen
  • Gleichzeitige andere Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie.
  • Gleichzeitige Anwendung anderer Substanzen, von denen bekannt ist oder wahrscheinlich ist, dass sie die Pharmakokinetik von Sunitinib beeinflussen (z. B. Ketoconazol, Cyclosporin A).
  • Verwendung von Arzneimitteln, pflanzlichen Zubereitungen und/oder Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Expression von CYP3A beeinflussen (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Knoblauchpräparate, Mariendistel) innerhalb der letzten 2 Wochen.
  • Vorhandene klinische Anzeichen von Symptomen von Gehirn- und/oder leptomeningealen Metastasen, bestätigt durch CT- oder MRT-Gehirnscan. Ein Patient mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen kann nur eingeschlossen werden, wenn er/sie bei der neurologischen Untersuchung asymptomatisch ist und keine Kortikosteroidtherapie zur Symptomkontrolle erhält.
  • Patienten mit unkontrollierter Infektion.
  • Gleichzeitige schwere medizinische Probleme, die nichts mit der Malignität zu tun haben und die die vollständige Einhaltung der Studie einschränken oder den Patienten einem extremen Risiko aussetzen würden.
  • Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, einschließlich klinischer dekompensierter Herzinsuffizienz, behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörungen oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate.
  • Patienten, die innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor Aufnahme in die Studie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ein anderes Prüfpräparat erhalten haben.
  • Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf chemisch mit Sunitinib verwandte Verbindungen.
  • Schwangere oder stillende Patientinnen.
  • Patienten im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren.
  • Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können und/oder bei denen Magenentleerungsstörungen bekannt sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Grapefruitsaft-Arm
Der Grapefruitsaft wird dreimal täglich für einen Zeitraum von 3 Tagen in der 4. Behandlungswoche verabreicht
Arzneimittel: Sunitinib
Alle Patienten erhalten einmal täglich 50 mg Sunitinib für 6 Wochen in dem zugelassenen Schema von 4 Wochen mit zweiwöchiger Behandlungspause.
Andere Namen:
  • stut
Arzneimittel: Midazolam
Alle Patienten erhalten dreimal Midazolam 7,5 mg an den PK-Tagen 1, 2 und 3, z. zwischen Tag 14–21 der Behandlung, am Tag 28 der Behandlung und am Tag 42 der Behandlung.
Andere Namen:
  • Dormicum
Sonstiges: Grapefruitsaft
Der Grapefruitsaft wird 3-mal täglich für 1 Zeitraum von 3 Tagen in der 4. Woche der Behandlung mit Sunitinib verabreicht, kurz vor PK-Tag 2 an Tag 28 der Behandlung
Aktiver Komparator: Orangensaft
Der Orangensaft wird dreimal täglich für einen Zeitraum von 3 Tagen in der 4. Behandlungswoche verabreicht.
Arzneimittel: Sunitinib
Alle Patienten erhalten einmal täglich 50 mg Sunitinib für 6 Wochen in dem zugelassenen Schema von 4 Wochen mit zweiwöchiger Behandlungspause.
Andere Namen:
  • stut
Arzneimittel: Midazolam
Alle Patienten erhalten dreimal Midazolam 7,5 mg an den PK-Tagen 1, 2 und 3, z. zwischen Tag 14–21 der Behandlung, am Tag 28 der Behandlung und am Tag 42 der Behandlung.
Andere Namen:
  • Dormicum
Sonstiges: Orangensaft
Der Orangensaft wird 3-mal täglich für 1 Zeitraum von 3 Tagen in der 4. Woche der Behandlung mit Sunitinib verabreicht, kurz vor dem PK-Tag 2 am 28. Tag der Behandlung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Der Einfluss von Grapefruitsaft und Orangensaft auf die Steady-State-Fläche unter der Kurve (AUC) von Sunitinib bei Krebspatienten
Zeitfenster: Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Die Probanden erhalten Sunitinib in dem registrierten Zeitplan von 4 Wochen „on“ (28 Tage) 2 Wochen „off“ (14 Tage). Der Steady State von Sunitinib wird nach 14 Tagen erreicht. Zusätzlich erhalten die Patienten am Tag 25-27 der Behandlung Grapefruitsaft. Um den Einfluss von Grapefruitsaft zu bestimmen, wird die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib am PK-Tag 1, der zwischen den Behandlungstagen 14-20 (ohne Grapefruitsaft) liegt, und am PK-Tag 2 am 28. Behandlungstag (nach der Einnahme von Grapefruitsaft) bewertet für 3 Tage).
Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Die Durchführbarkeit von Midazolam als Phänotypisierungssonde für die Sunitinib-Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) bei Krebspatienten
Zeitfenster: Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Die Probanden erhalten Sunitinib in dem registrierten Zeitplan von 4 Wochen „on“ (28 Tage) 2 Wochen „off“ (14 Tage). Der Steady State von Sunitinib wird nach 14 Tagen erreicht. Um die Durchführbarkeit von Midazolam als Sonde zur Phänotypisierung zu bestimmen, wurde die PK von Sunitinib vom PK-Tag 1, der zwischen Behandlungstag 14-20 liegt, und die PK von Midazolam vom PK-Tag 3 an Tag 42 der Behandlung (dem Ende der Auswaschphase von Sunitinib ) wird bestimmt.
Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Wirkung von Grapefruitsaft und Orangensaft auf den CYP3A4-Metabolismus
Zeitfenster: Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Die Probanden erhalten Sunitinib in dem registrierten Zeitplan von 4 Wochen „on“ (28 Tage) 2 Wochen „off“ (14 Tage). Der Steady State von Sunitinib wird nach 14 Tagen erreicht. Zusätzlich erhalten die Patienten am 25.–27. Behandlungstag Grapefruitsaft und an den PK-Tagen Midazolam. Um den Einfluss von Grapefruitsaft auf den CYP 3A4-Metabolismus zu bestimmen, wird die PK von Midazolam am PK-Tag 1, der zwischen den Behandlungstagen 14-20 liegt (ohne Grapefruitsaft), und am PK-Tag 2 am 28. Behandlungstag (nach der Einnahme von Grapefruit Saft für 3 Tage).
Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Der Einfluss von Sunitinib auf die CYP3A4-Aktivität
Zeitfenster: Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)
Die Probanden erhalten Sunitinib in dem registrierten Zeitplan von 4 Wochen „on“ (28 Tage) 2 Wochen „off“ (14 Tage). Der Steady State von Sunitinib wird nach 14 Tagen erreicht. Zusätzlich erhalten Patienten Midazolam am PK-Tag 1 (zwischen Behandlungstag 14-20) und PK-Tag 3 (Tag 42 der Behandlung, dem Ende der Auswaschphase von Sunitinib). Um den Einfluss von Sunitinib auf die CYP3A4-Aktivität zu bestimmen, wird die PK von Midazolam von Tag 1 der PK (Sunitinib UND Midazolam) mit der PK von Midazolam von Tag 3 der PK (Midazolam allein) verglichen.
Die Patienten werden für 42 Tage in die Studie aufgenommen. Innerhalb dieser 42 Tage sind 3 PK-Messtage geplant (siehe auch Beschreibung)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Leiden University Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: Hans Gelderblom, LUMC

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. November 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Dezember 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. Dezember 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

19. Dezember 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Dezember 2012

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P07.111

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